DDR-зонтичное исследование агентов, нацеленных на DDR, при распространенном раке желчевыводящих путей

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие и любое требуемое на местном уровне разрешение, полученное от субъекта до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
2. Возраст > 20 лет на момент начала исследования
3. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
4. Ожидаемая продолжительность жизни> 16 недель
5. Гистологически подтвержденный ВТС, включая внутрипеченочную холангиокарциному, рак внепеченочных желчных протоков, рак желчного пузыря, рак фатерова ампулы
6. Нерезектабельный или рецидивирующий
7. Неудачная химиотерапия 1-й линии для их продвинутого BTC (IO не разрешено)
8. По крайней мере одно поддающееся измерению поражение, которое можно точно оценить на исходном уровне с помощью компьютерной томографии (КТ) (магнитно-резонансная томография [МРТ], если КТ противопоказана) и которое подходит для повторной оценки в соответствии с RECIST 1.1.
9. Масса тела >30 кг (для когорты дурвалумаба)

10. Адекватная нормальная функция органов и костного мозга, измеренная в течение 28 дней до введения исследуемого препарата, как определено ниже:

    • Гемоглобин ≥9,0 г/дл (>10 для когорты олапариба без переливаний в течение предшествующих 28 дней)
    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л
    • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л
    • Билирубин сыворотки ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН). (Это не относится к пациентам с подтвержденным синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная при отсутствии гемолиза или патологии печени), которые будут допущены только после консультации со своим врачом.)
    • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤2,5 x верхний предел нормы учреждения, если нет метастазов в печень, и в этом случае он должен быть ≤5x ULN
    • У пациентов должен быть клиренс креатинина ≥51 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта или на основании 24-часового анализа мочи:

    Расчетный клиренс креатинина = (140 лет [лет]) x вес (кг) (x F)креатинин сыворотки (мг/дл) x 72

    - а, где F=0,85 для женщин и F=1 для мужчин.

11. Постменопауза или признаки недетородного статуса для женщин с детородным потенциалом: отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность в течение 28 дней после исследуемого лечения и подтвержденный до начала лечения в 1-й день.

Постменопауза определяется как:

• Аменорея в течение 1 года и более после прекращения экзогенного гормонального лечения
• Уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне у женщин моложе 50 лет
• радиационно-индуцированная овариэктомия с последними менструациями >1 года назад
• менопауза, вызванная химиотерапией, с интервалом >1 года после последней менструации
• хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия) 12. Пациенты мужского пола должны использовать презерватив во время лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата при половом акте с беременной женщиной или с женщиной детородного возраста. Партнерши-женщины пациентов-мужчин также должны использовать высокоэффективную форму контрацепции ([приемлемые методы см. в приложении H]), если они способны к деторождению 13. Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.

Критерий исключения:

1. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 3 недель
2. Пациенты, неспособные проглотить лекарство, вводимое перорально, и пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
3. Любое предыдущее лечение ингибитором контрольных точек иммунитета, ингибитором ATR или PARP, включая олапариб.
4. Переливание цельной крови за последние 120 дней до включения в исследование в когорте олапариба (переливание эритроцитарной массы и тромбоцитов допустимо за пределами 28 дней до лечения)
5. Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или во время последующего периода интервенционного исследования.
6. Получение последней дозы противораковой терапии (химиотерапия, иммунотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела, другое исследуемое средство) в течение 21 дня после первой дозы исследуемого препарата.2 Минимальный период вымывания для иммунотерапии составляет 42 дня.

7. Средний интервал QT:

   Средний скорректированный интервал QT в состоянии покоя (QTc) > 470 мс для женщин и > 450 мс для мужчин, полученный из 3 электрокардиограмм (ЭКГ) с интервалом 2–5 минут с использованием формулы Фредеричиа.

   - Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, таких как застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, ближайший семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет. возраст, нарушение проводимости, не контролируемое кардиостимулятором или лекарствами.

8. В когорте AZD6738+дурвалумаб текущее или предшествующее применение иммунодепрессантов в течение 14 дней (используйте 28 дней при комбинировании дурвалумаба с новым агентом) до первой дозы дурвалумаба, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/день преднизолона или эквивалентного кортикостероида. Ниже приведены исключения из этого критерия.

   Исключениями из этого критерия являются:

   • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
   • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента
   • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)

   Кроме того, любое из следующих сердечных заболеваний в настоящее время или в течение последних 6 месяцев (согласно New York Heart Association (NYHA) ≥ Класс 2, где применимо):

   • Нестабильная стенокардия
   • Застойная сердечная недостаточность или известная сниженная ФВ ЛЖ < 55%
   • Острый инфаркт миокарда
   • Нарушение проводимости, не контролируемое кардиостимулятором или лекарствами, например. полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца III степени
   • Значительные желудочковые или суправентрикулярные аритмии, например. (пациенты с хронической фибрилляцией предсердий с контролируемой частотой при отсутствии других сердечных аномалий подходят)
   • Пациенты с риском возникновения проблем с перфузией головного мозга, например, со стенозом сонных артерий в анамнезе или пресинкопальными или синкопальными эпизодами, ТИА в анамнезе Неконтролируемая артериальная гипертензия (степень 2 или выше), требующая клинического вмешательства.

9. Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE Grade ≥2 в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения. Пациенты с нейропатией Grade ≥2 будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом. Учебный врач.

   Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.

10. Любая одновременная химиотерапия, IP, биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Допустимо одновременное использование гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия).
11. Лучевая терапия на более чем 30% костного мозга или с широким полем облучения в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата
12. Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы внутрибрюшинного введения. Примечание. Местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях допустима. Пациенты должны оправиться от любых последствий любой крупной операции.
13. История аллогенной трансплантации органов.

14. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

    • Пациенты с витилиго или алопецией
    • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии.
    • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
    • Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
    • Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
15. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно увеличить риск возникновения НЯ или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие

16. В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением

    • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥5 лет до первой дозы внутрибрюшинного введения и с низким потенциальным риском рецидива
    • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
    • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания
17. История лептоменингеального карциноматоза
18. Метастазы в головной мозг или сдавление спинного мозга. Пациенты с симптоматическими неконтролируемыми метастазами в головной мозг. Сканирования для подтверждения отсутствия метастазов в головной мозг не требуется. Пациент может получать стабильную дозу кортикостероидов до и во время исследования, если они были начаты по крайней мере за 4 недели до начала лечения. Пациенты со сдавлением спинного мозга, если не считается, что они получили окончательное лечение по этому поводу и признаки клинически стабильного заболевания в течение 28 дней.
19. История активного первичного иммунодефицита
20. Пациенты с активной инфекцией или ослабленным иммунитетом, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая историю болезни, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит B, гепатит C или вирус иммунодефицита человека (положительные антитела к ВИЧ 1/2). Субъекты с простым носительством HBV, перенесенной или разрешенной инфекцией HBV (определяемой как наличие основного антитела к гепатиту B [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) подходят. Субъекты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция отрицательна на РНК ВГС.
21. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы IP. Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время внутрибрюшинного введения и в течение 30 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения.
22. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью.
23. Пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью с момента скрининга до 6 месяцев после приема исследуемого препарата. (включая донорство спермы для пациентов мужского пола)
24. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
25. Наличие в анамнезе ИЗЛ, лекарственно-индуцированной ИЗЛ, радиационного пневмонита, требующего лечения стероидами, или любых признаков клинически активного интерстициального заболевания легких.
26. Пациенты с миелодиспластическим синдромом/острым миелоидным лейкозом или с признаками, свидетельствующими о МДС/ОМЛ для когорты олапариба
27. Для когорты олапариба одновременное применение известных сильнодействующих препаратов (например, фенобарбитал, энзалутамид, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, карбамазепин, невирапин и зверобой) индукторы CYP3A (например, бозентан, эфавиренц, модафинил). Требуемый период вымывания перед началом исследуемого лечения составляет пять периодов полувыведения, за исключением зверобоя продырявленного, который составляет 3 недели.
28. Для когорты олапариба, предшествующая аллогенная трансплантация костного мозга или двойная трансплантация пуповинной крови (dUCBT).
29. Для когорты AZD6738 диагноз атаксия-телеангиэктазия.
30. Рефрактерная тошнота и рвота, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта или предшествующая значительная резекция кишечника с клинически значимыми последствиями, препятствующими адекватному всасыванию AZD6738.
31. Для когорты AZD6738 гематурия: +++ при микроскопии или тест-полоске.
32. Для когорты AZD6738 пациенты с относительной гипотензией (<100/60 мм рт.ст.) или клинически значимой ортостатической гипотензией, включая падение артериального давления >20 мм рт.ст.
33. Суждение исследователя о том, что пациент не подходит для участия в исследовании и что пациент вряд ли будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.
34. Участие в планировании и/или проведении исследования
35. Предыдущее зачисление <<или рандомизация>> в настоящем исследовании