Badanie parasolowe DDR dotyczące środków ukierunkowanych na DDR w zaawansowanym raku dróg żółciowych

Kryteria przyjęcia:

1. Pisemna świadoma zgoda i wszelkie lokalnie wymagane zezwolenia uzyskane od podmiotu przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych
2. Wiek > 20 lat w chwili rozpoczęcia studiów
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
4. Oczekiwana długość życia > 16 tygodni
5. Potwierdzone histologicznie BTC, w tym rak dróg żółciowych wewnątrzwątrobowych, rak zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych, rak pęcherzyka żółciowego, rak brodawki Vatera
6. Nieoperacyjny lub nawracający
7. Nieudana chemioterapia pierwszego rzutu dla ich zaawansowanego BTC (IO jest niedozwolone)
8. Co najmniej jedna mierzalna zmiana, którą można dokładnie ocenić na początku badania za pomocą tomografii komputerowej (CT) (obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego [MRI], gdy CT jest przeciwwskazane) i nadaje się do ponownej oceny zgodnie z RECIST 1.1.
9. Masa ciała >30 kg (dla kohorty durwalumabu)

10. Odpowiednia prawidłowa czynność narządów i szpiku mierzona w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku, zgodnie z poniższą definicją:

    • Hemoglobina ≥9,0 g/dl (>10 dla kohorty olaparybu bez transfuzji w ciągu ostatnich 28 dni)
    • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l
    • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce. (Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (utrzymująca się lub nawracająca hiperbilirubinemia, która jest przeważnie niezwiązana przy braku hemolizy lub patologii wątroby), którzy będą dopuszczeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem.)
    • AspAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x górna granica normy w danej placówce, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku musi być ≤5 x GGN
    • Pacjenci muszą mieć klirens kreatyniny oszacowany na ≥51 ml/min za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta lub na podstawie 24-godzinnego badania moczu:

    Szacunkowy klirens kreatyniny = (140-wiek [lata]) x masa ciała (kg) (x F)a kreatynina w surowicy (mg/dl) x 72

    - a gdzie F=0,85 dla kobiet i F=1 dla mężczyzn.

11. Postmenopauza lub dowód niezdolności do zajścia w ciążę u kobiet w wieku rozrodczym: ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 28 dni od leczenia badanego i potwierdzony przed leczeniem w dniu 1.

Okres pomenopauzalny definiuje się jako:

• Brak miesiączki przez 1 rok lub dłużej po odstawieniu egzogennej terapii hormonalnej
• Poziomy hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym u kobiet poniżej 50 roku życia
• wycięcie jajników wywołane promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu
• menopauza wywołana chemioterapią z przerwą >1 roku od ostatniej miesiączki
• sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia) 12. Pacjenci płci męskiej muszą stosować prezerwatywę podczas leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku w przypadku stosunku płciowego z kobietą w ciąży lub z kobietą w wieku rozrodczym. Partnerki pacjentów płci męskiej również powinny stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji ([dopuszczalne metody patrz załącznik H]), jeśli są w wieku rozrodczym 13. Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.

Kryteria wyłączenia:

1. Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 3 tygodni
2. Pacjenci niezdolni do połykania leków podawanych doustnie oraz pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku.
3. Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego, inhibitorem ATR lub PARP, w tym olaparybem.
4. Transfuzje krwi pełnej w ciągu ostatnich 120 dni przed włączeniem do badania w kohorcie olaparybu (dopuszczalne są transfuzje koncentratu krwinek czerwonych i płytek krwi poza okresem 28 dni przed leczeniem)
5. Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego
6. Otrzymanie ostatniej dawki terapii przeciwnowotworowej (chemioterapia, immunoterapia, hormonoterapia, terapia celowana, terapia biologiczna, embolizacja guza, przeciwciała monoklonalne, inny badany czynnik) w ciągu 21 dni od pierwszej dawki badanego leku .2 Minimalny okres wypłukiwania immunoterapii wynosi 42 dni

7. Średni odstęp QT:

   Średni spoczynkowy skorygowany odstęp QT (QTc) >470 ms dla kobiet i >450 ms dla mężczyzn, uzyskany z 3 elektrokardiogramów (EKG) w odstępie 2-5 minut przy użyciu wzoru Fredericia

   - Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii, takie jak zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, ostry zawał mięśnia sercowego, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zespół wydłużonego odstępu QT w rodzinie lub niewyjaśniona nagła śmierć w wieku poniżej 40 lat wieku, zaburzenia przewodzenia niekontrolowane za pomocą rozrusznika serca lub leków.

8. W kohorcie AZD6738+Durwalumab obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni (należy stosować 28 dni w przypadku skojarzenia durwalumabu z nowym lekiem) przed pierwszą dawką durwalumabu, z wyjątkiem kortykosteroidów podawanych donosowo i wziewnie lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych, które nie przekraczać 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu. Poniżej przedstawiono wyjątki od tego kryterium

   Następujące wyjątki od tego kryterium:

   • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
   • Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika
   • Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)

   Ponadto, którakolwiek z następujących chorób serca obecnie lub w ciągu ostatnich 6 miesięcy (według New York Heart Association (NYHA) ≥ klasa 2, jeśli dotyczy):

   • Niestabilna dusznica bolesna
   • Zastoinowa niewydolność serca lub znana obniżona LVEF < 55%
   • Ostry zawał mięśnia sercowego
   • Zaburzenia przewodzenia niekontrolowane za pomocą rozrusznika serca lub leków, np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca III stopnia
   • Znaczące komorowe lub nadkomorowe zaburzenia rytmu, np. (pacjenci z przewlekłym migotaniem przedsionków z kontrolowaną częstością rytmu, przy braku innych nieprawidłowości serca, kwalifikują się)
   • Pacjenci zagrożeni zaburzeniami perfuzji mózgu, np. zwężeniem tętnicy szyjnej lub epizodami przedomdleniowymi lub omdleniowymi w wywiadzie, przemijającymi przemijającymi napadami niedokrwiennymi w wywiadzie Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (stopień 2. lub wyższy) wymagające interwencji klinicznej.

9. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność Stopień ≥2 wg NCI CTCAE wynikający z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2 będą oceniani indywidualnie po konsultacji z lekarzem Lekarz naukowy.

   Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia leczenia durwalumabem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.

10. Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, IP, terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w stanach niezwiązanych z rakiem (np. hormonalna terapia zastępcza).
11. Leczenie radioterapią ponad 30% szpiku kostnego lub szerokim polem promieniowania w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
12. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją Badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki IP. Uwaga: Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych. Pacjenci muszą być wyleczeni ze skutków jakiejkolwiek poważnej operacji
13. Historia allogenicznych przeszczepów narządów.

14. Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

    • Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
    • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii hormonalnej
    • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
    • Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
    • Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą
15. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczać zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania, znacznie zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub upośledzać zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody

16. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem

    • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby ≥5 lat przed podaniem pierwszej dawki IP oraz o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu
    • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
    • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby
17. Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych
18. Przerzuty do mózgu lub kompresja rdzenia kręgowego. Pacjenci z objawowymi niekontrolowanymi przerzutami do mózgu. Skan w celu potwierdzenia braku przerzutów do mózgu nie jest wymagany. Pacjent może otrzymać stabilną dawkę kortykosteroidów przed iw trakcie badania, o ile zostały one rozpoczęte co najmniej 4 tygodnie przed leczeniem. Pacjenci z uciskiem rdzenia kręgowego, chyba że uznano, że otrzymali ostateczne leczenie z tego powodu i dowody na klinicznie stabilną chorobę przez 28 dni.
19. Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności
20. Czynna infekcja lub pacjenci z obniżoną odpornością, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności (dodatnie przeciwciała przeciwko HIV 1/2). Pacjenci z prostym nosicielem HBV, przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg) kwalifikują się. Osoby z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
21. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką IP. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas otrzymywania IP i do 30 dni po ostatniej dawce IP.
22. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
23. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji od badania przesiewowego do 6 miesięcy po przyjęciu badanego leku. (w tym dawstwo nasienia dla pacjentów płci męskiej)
24. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.
25. Historia medyczna ILD, śródmiąższowej choroby płuc wywołanej lekami, popromiennego zapalenia płuc, które wymagało leczenia sterydami lub jakiekolwiek dowody klinicznie czynnej śródmiąższowej choroby płuc.
26. Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym/ostrą białaczką szpikową lub z cechami wskazującymi na MDS/AML w kohorcie olaparybu
27. W kohorcie olaparybu jednoczesne stosowanie znanych silnie działających (np. fenobarbital, enzalutamid, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, karbamazepina, newirapina i ziele dziurawca) induktory CYP3A (np. bosentan, efawirenz, modafinil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem badanego leku wynosi pięć okresów półtrwania, z wyjątkiem dziurawca zwyczajnego, który wynosi 3 tygodnie.
28. W przypadku kohorty olaparybu, poprzedni allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub podwójny przeszczep krwi pępowinowej (dUCBT).
29. Dla kohorty AZD6738 rozpoznanie ataksji teleangiektazji.
30. Nudności i wymioty oporne na leczenie, przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe lub wcześniejsza istotna resekcja jelita, z klinicznie istotnymi następstwami, które uniemożliwiają odpowiednie wchłanianie AZD6738.
31. Dla kohorty AZD6738 krwiomocz: +++ w badaniu mikroskopowym lub paskowym.
32. Dla kohorty AZD6738 Pacjenci ze względnym niedociśnieniem (<100/60 mmHg) lub klinicznie istotnym niedociśnieniem ortostatycznym, w tym spadkiem ciśnienia krwi o >20 mmHg.
33. Ocena badacza, że ​​pacjent nie nadaje się do udziału w badaniu i jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań.
34. Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania
35. Poprzednia rekrutacja <<lub randomizacja>> w obecnym badaniu