Studio DDR-Umbrella sugli agenti mirati alla DDR nel cancro avanzato delle vie biliari

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale ottenuta dal soggetto prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening
2. Età> 20 anni al momento dell'ingresso nello studio
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
4. Aspettativa di vita > 16 settimane
5. BTC istologicamente provato, incluso colangiocarcinoma intraepatico, carcinoma del dotto biliare extraepatico, carcinoma della cistifellea, ampolla di vater
6. Non resecabile o ricorrente
7. Fallito alla chemioterapia di prima linea per il loro BTC avanzato (IO non è consentito)
8. Almeno una lesione misurabile che può essere accuratamente valutata al basale mediante tomografia computerizzata (TC) (risonanza magnetica per immagini [MRI] dove la TC è controindicata) ed è adatta per la valutazione ripetuta secondo RECIST 1.1.
9. Peso corporeo >30 kg (per la coorte durvalumab)

10. Adeguata funzionalità normale degli organi e del midollo misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio come definito di seguito:

    • Emoglobina ≥9,0 g/dL (>10 per la coorte di olaparib senza trasfusioni nei 28 giorni precedenti)
    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L
    • Bilirubina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore normale istituzionale (ULN). (Ciò non si applica ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo previa consultazione con il proprio medico.)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x limite superiore istituzionale della norma a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤5x ULN
    • I pazienti devono avere una clearance della creatinina stimata di ≥51 ml/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault o sulla base di un test delle urine delle 24 ore:

    Clearance stimata della creatinina = (140-età [anni]) x peso (kg) (x F)a creatinina sierica (mg/dL) x 72

    - a dove F=0.85 per le femmine e F=1 per i maschi.

11. - Postmenopausa o evidenza di stato non fertile per le donne in età fertile: test di gravidanza su urine o siero negativo entro 28 giorni dal trattamento in studio e confermato prima del trattamento il giorno 1.

La postmenopausa è definita come:

• Amenorroica per 1 anno o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni
• Livelli dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo post-menopausale per le donne sotto i 50 anni
• ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa
• menopausa indotta da chemioterapia con intervallo > 1 anno dall'ultima mestruazione
• sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia) 12. I pazienti di sesso maschile devono usare un preservativo durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio quando hanno rapporti sessuali con una donna incinta o con una donna in età fertile. Anche le partner di pazienti di sesso maschile devono utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace ([vedere l'appendice H per i metodi accettabili]) se sono in età fertile 13. - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale nelle ultime 3 settimane
2. Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
3. Qualsiasi precedente trattamento con inibitore del punto di controllo immunitario, ATR o inibitore PARP, incluso Olaparib.
4. Trasfusioni di sangue intero negli ultimi 120 giorni prima dell'ingresso nello studio nella coorte di olaparib (le trasfusioni di globuli rossi concentrati e di piastrine sono accettabili al di fuori dei 28 giorni precedenti al trattamento
5. Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico
6. Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione tumorale, anticorpi monoclonali, altro agente sperimentale) entro 21 giorni dalla prima dose del farmaco in studio .2 Il periodo minimo di washout per l'immunoterapia è di 42 giorni

7. Intervallo QT medio:

   Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc) >470 msec per le donne e >450 per gli uomini, ottenuto da 3 elettrocardiogrammi (ECG) a distanza di 2-5 minuti utilizzando la formula di Fredericia

   - Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca congestizia, angina pectoris instabile, infarto miocardico acuto, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare immediata di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età, anomalie di conduzione non controllate con pacemaker o farmaci.

8. Nella coorte AZD6738+Durvalumab, uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni (usare 28 giorni se si combina durvalumab con un nuovo agente) prima della prima dose di durvalumab, con l'eccezione di corticosteroidi intranasali e per via inalatoria o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente. Le seguenti sono eccezioni a questo criterio

   Fanno eccezione a questo criterio:

   • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)
   • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente
   • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)

   Inoltre, una qualsiasi delle seguenti malattie cardiache attualmente o negli ultimi 6 mesi (secondo la New York Heart Association (NYHA) ≥ Classe 2 ove applicabile):

   • Angina pectoris instabile
   • Insufficienza cardiaca congestizia o LVEF nota ridotta < 55%
   • Infarto miocardico acuto
   • Anomalia della conduzione non controllata con pacemaker o farmaci, ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado
   • Aritmie ventricolari o sopraventricolari significative, ad es. (sono ammissibili i pazienti con fibrillazione atriale cronica controllata in frequenza in assenza di altre anomalie cardiache)
   • Pazienti a rischio di problemi di perfusione cerebrale, ad esempio, anamnesi di stenosi carotidea o episodi presincopali o sincopali, storia di TIA Ipertensione incontrollata (grado 2 o superiore) che richiede un intervento clinico.

9. Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE ≥2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e i valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione I pazienti con neuropatia di Grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il Medico dello studio.

   I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio.

10. Qualsiasi chemioterapia concomitante, IP, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad esempio, terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.
11. Trattamento radioterapico a più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio
12. Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IP. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile. I pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante
13. Storia del trapianto di organi allogenici.

14. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

    • Pazienti con vitiligine o alopecia
    • Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
    • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
    • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
    • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
15. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità con i requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto

16. Storia di un altro tumore maligno primario ad eccezione di

    • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥5 anni prima della prima dose di IP e con basso rischio potenziale di recidiva
    • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
    • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
17. Storia di carcinomatosi leptomeningea
18. Metastasi cerebrali o compressione del midollo spinale. Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche non controllate. Non è necessaria una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali. Il paziente può ricevere una dose stabile di corticosteroidi prima e durante lo studio purché questi siano stati avviati almeno 4 settimane prima del trattamento. Pazienti con compressione del midollo spinale a meno che non si ritenga che abbiano ricevuto un trattamento definitivo per questo e evidenza di malattia clinicamente stabile per 28 giorni.
19. Storia di immunodeficienza primaria attiva
20. Infezione attiva o pazienti immunocompromessi inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test per la tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B, epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (anticorpi HIV 1/2 positivi). Sono idonei i soggetti con semplice portatore di HBV, un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I soggetti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
21. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante la somministrazione di IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.
22. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento.
23. Pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un efficace controllo delle nascite dallo screening fino a 6 mesi dopo il farmaco in studio. (compresa la donazione di sperma per pazienti di sesso maschile)
24. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
25. Storia medica passata di ILD, ILD indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva.
26. Pazienti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche indicative di MDS/LMA per la coorte di olaparib
27. Per la coorte di olaparib, l'uso concomitante di farmaci potenti noti (ad es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) induttori del CYP3A (es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di sospensione richiesto prima dell'inizio del trattamento in studio è di cinque emivite, ad eccezione dell'erba di San Giovanni, che è di 3 settimane.
28. Per la coorte olaparib, precedente trapianto di midollo osseo allogenico o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT).
29. Per la coorte AZD6738, diagnosi di atassia teleangectasia.
30. Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche o precedente significativa resezione intestinale, con sequele clinicamente significative che precluderebbero un adeguato assorbimento di AZD6738.
31. Per la coorte AZD6738, ematuria: +++ al microscopio o al dipstick.
32. Per la coorte AZD6738, Pazienti con ipotensione relativa (<100/60 mmHg) o ipotensione ortostatica clinicamente rilevante, incluso un calo della pressione arteriosa >20 mmHg.
33. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non è idoneo a partecipare allo studio ed è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.
34. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio
35. Precedente arruolamento <<o randomizzazione>> nel presente studio