DDR-overkoepelende studie van DDR-targetingagenten bij gevorderde galwegkanker

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en alle lokaal vereiste toestemming verkregen van de proefpersoon voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties
2. Leeftijd> 20 jaar op het moment van binnenkomst in de studie
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1
4. Levensverwachting > 16 weken
5. Histologisch bewezen BTC, waaronder intrahepatisch cholangiocarcinoom, extrahepatische galwegkanker, galblaaskanker, ampulla van vaterkanker
6. Inoperabel of recidiverend
7. Eerstelijns chemotherapie mislukt voor hun geavanceerde BTC (IO is niet toegestaan)
8. Ten minste één meetbare laesie die bij aanvang nauwkeurig kan worden beoordeeld met behulp van computertomografie (CT) (magnetic resonance imaging [MRI] wanneer CT gecontra-indiceerd is) en geschikt is voor herhaalde beoordeling volgens RECIST 1.1.
9. Lichaamsgewicht >30 kg (voor durvalumab-cohort)

10. Adequate normale orgaan- en beenmergfunctie gemeten binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van de onderzoeksbehandeling zoals hieronder gedefinieerd:

    • Hemoglobine ≥9,0 g/dl (>10 voor olaparib-cohort zonder transfusie in de afgelopen 28 dagen)
    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L
    • Serumbilirubine ≤1,5 ​​x institutionele bovengrens van normaal (ULN). (Dit is niet van toepassing op patiënten met het syndroom van Gilbert (aanhoudende of terugkerende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is bij afwezigheid van hemolyse of hepatische pathologie), die alleen in overleg met hun arts worden toegelaten.)
    • AST (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤ 5x ULN moet zijn
    • Patiënten moeten een creatinineklaring hebben van naar schatting ≥51 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking of op basis van een 24-uurs urinetest:

    Geschatte creatinineklaring = (140-leeftijd [jaren]) x gewicht (kg) (x F)a serumcreatinine (mg/dL) x 72

    - a waarbij F=0,85 voor vrouwen en F=1 voor mannen.

11. Postmenopauzaal of bewijs van niet-vruchtbare status voor vrouwen die zwanger kunnen worden: negatieve urine- of serumzwangerschapstest binnen 28 dagen na onderzoeksbehandeling en bevestigd voorafgaand aan de behandeling op dag 1.

Postmenopauzaal wordt gedefinieerd als:

• Amenorroe gedurende 1 jaar of langer na stopzetting van exogene hormonale behandelingen
• Luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) niveaus in het postmenopauzale bereik voor vrouwen onder de 50
• door bestraling geïnduceerde ovariëctomie met laatste menstruatie >1 jaar geleden
• door chemotherapie geïnduceerde menopauze met een interval van meer dan 1 jaar sinds de laatste menstruatie
• chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie) 12. Mannelijke patiënten moeten een condoom gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel wanneer ze geslachtsgemeenschap hebben met een zwangere vrouw of met een vrouw in de vruchtbare leeftijd. Vrouwelijke partners van mannelijke patiënten moeten ook een zeer effectieve vorm van anticonceptie gebruiken ([zie bijlage H voor aanvaardbare methoden]) als ze zwanger kunnen worden 13. De patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.

Uitsluitingscriteria:

1. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de laatste 3 weken
2. Patiënten die oraal toegediende medicatie niet kunnen doorslikken en patiënten met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van de onderzoeksmedicatie verstoren.
3. Elke eerdere behandeling met Immune Check Point-remmer, ATR- of PARP-remmer, inclusief Olaparib.
4. Volbloedtransfusies in de laatste 120 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek in het olaparib-cohort (verpakte rode bloedcellen en bloedplaatjestransfusies zijn aanvaardbaar buiten de 28 dagen voorafgaand aan de behandeling
5. Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie
6. Ontvangst van de laatste dosis antikankertherapie (chemotherapie, immunotherapie, endocriene therapie, gerichte therapie, biologische therapie, tumorembolisatie, monoklonale antilichamen, ander onderzoeksmiddel) binnen 21 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel .2 De minimale wash-outperiode voor immunotherapie is 42 dagen

7. Gemiddeld QT-interval:

   Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (QTc) >470 msec voor vrouwen en >450 voor mannen, verkregen uit 3 elektrocardiogrammen (ECG's) met een tussentijd van 2-5 minuten met behulp van de formule van Fredericia

   - Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, acuut myocardinfarct, hypokaliëmie, congenitaal lang QT-syndroom, directe familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of onverklaarbare plotselinge dood jonger dan 40 jaar van leeftijd, geleidingsafwijking die niet onder controle is met een pacemaker of medicatie.

8. In cohort AZD6738+Durvalumab, huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen (gebruik 28 dagen als durvalumab wordt gecombineerd met een nieuw middel) vóór de eerste dosis durvalumab, met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses, die mag niet meer dan 10 mg / dag prednison of een gelijkwaardige corticosteroïde bevatten. De volgende zijn uitzonderingen op dit criterium

   Uitzonderingen op dit criterium zijn:

   • Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
   • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg / dag prednison of het equivalent daarvan
   • Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie)

   Ook een van de volgende hartaandoeningen momenteel of in de afgelopen 6 maanden (volgens New York Heart Association (NYHA) ≥ Klasse 2 indien van toepassing):

   • Instabiele angina pectoris
   • Congestief hartfalen of bekende verlaagde LVEF < 55%
   • Acuut myocardinfarct
   • Geleidingsafwijking niet onder controle met pacemaker of medicatie b.v. compleet linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok
   • Significante ventriculaire of supraventriculaire aritmieën, b.v. (patiënten met chronisch frequentiegecontroleerd atriumfibrilleren in afwezigheid van andere hartafwijkingen komen in aanmerking)
   • Patiënten met een risico op hersenperfusieproblemen, bijv. medische voorgeschiedenis van carotisstenose of pre-syncopale of syncopale episodes, voorgeschiedenis van TIA's Ongecontroleerde hypertensie (graad 2 of hoger) die klinische interventie vereist.

9. Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE Graad ≥2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de opnamecriteria Patiënten met Graad ≥2 neuropathie zullen per geval worden beoordeeld na overleg met de Studie arts.

   Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts.

10. Elke gelijktijdige chemotherapie, IP, biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonvervangingstherapie) is acceptabel.
11. Radiotherapiebehandeling tot meer dan 30% van het beenmerg of met een breed stralingsveld binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
12. Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies met een palliatieve intentie is acceptabel. Patiënten moeten hersteld zijn van de gevolgen van een grote operatie
13. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.

14. Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    • Patiënten met vitiligo of alopecia
    • Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
    • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
    • Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
    • Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet
15. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zouden kunnen de naleving van de studievereisten beperken, het risico op bijwerkingen substantieel verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen

16. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve

    • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥5 jaar vóór de eerste dosis IP en met een laag potentieel risico op herhaling
    • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
    • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte
17. Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose
18. Hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg. Patiënten met symptomatische ongecontroleerde hersenmetastasen. Een scan om de afwezigheid van hersenmetastasen te bevestigen is niet nodig. De patiënt kan voor en tijdens het onderzoek een stabiele dosis corticosteroïden krijgen, mits hiermee ten minste 4 weken vóór de behandeling is begonnen. Patiënten met compressie van het ruggenmerg, tenzij wordt aangenomen dat ze hiervoor een definitieve behandeling hebben gekregen en bewijs van klinisch stabiele ziekte gedurende 28 dagen.
19. Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie
20. Actieve infectie of immuungecompromitteerde patiënten, waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B, hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (positieve HIV 1/2-antilichamen). Personen met eenvoudige HBV-drager, een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Proefpersonen die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
21. Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze IP krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis IP.
22. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven.
23. Mannelijke of vrouwelijke patiënten met reproductief potentieel die niet bereid zijn om effectieve anticonceptie toe te passen vanaf de screening tot 6 maanden na het onderzoeksgeneesmiddel. (inclusief spermadonatie voor mannelijke patiënten)
24. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.
25. Medische voorgeschiedenis van ILD, door geneesmiddelen geïnduceerde ILD, bestralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was, of enig bewijs van klinisch actieve interstitiële longziekte.
26. Patiënten met myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie of met kenmerken die wijzen op MDS/AML voor olaparib-cohort
27. Voor olaparib cohort, gelijktijdig gebruik van bekende krachtige (bijv. fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) CYP3A-inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, modafinil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten van de studiebehandeling is vijf halfwaardetijden, behalve voor sint-janskruid, dat is 3 weken.
28. Voor olaparib-cohort, eerdere allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie (dUCBT).
29. Voor AZD6738-cohort, diagnose van ataxia telangiëctasie.
30. Weerbarstige misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen of eerdere significante darmresectie, met klinisch significante gevolgen die adequate absorptie van AZD6738 in de weg zouden staan.
31. Voor AZD6738-cohort, hematurie: +++ op microscopie of peilstok.
32. Voor cohort AZD6738: Patiënten met relatieve hypotensie (<100/60 mmHg) of klinisch relevante orthostatische hypotensie, waaronder een bloeddrukdaling van >20 mmHg.
33. Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet geschikt is om deel te nemen aan het onderzoek en dat het onwaarschijnlijk is dat de patiënt voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.
34. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek
35. Eerdere inschrijving <<of randomisatie>> in de huidige studie