Estudo DDR-Umbrella de Agentes de Direcionamento DDR em Câncer Avançado do Trato Biliar

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente obtida do sujeito antes de realizar qualquer procedimento relacionado ao protocolo, incluindo avaliações de triagem
2. Idade > 20 anos no momento da entrada no estudo
3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
4. Expectativa de vida > 16 semanas
5. BTC comprovado histologicamente, incluindo colangiocarcinoma intra-hepático, câncer de ducto biliar extra-hepático, câncer de vesícula biliar, câncer de ampola de vater
6. Irresecável ou recorrente
7. Falha na quimioterapia de 1ª linha para seu BTC avançado (IO não é permitido)
8. Pelo menos uma lesão mensurável que pode ser avaliada com precisão na linha de base por tomografia computadorizada (TC) (ressonância magnética [MRI] onde a TC é contraindicada) e é adequada para avaliação repetida de acordo com RECIST 1.1.
9. Peso corporal >30kg (para coorte de durvalumabe)

10. Função normal adequada de órgão e medula medida dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo, conforme definido abaixo:

    • Hemoglobina ≥9,0 g/dL (>10 para coorte de olaparibe sem transfusão nos últimos 28 dias)
    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L
    • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x limite superior institucional do normal (LSN). (Isso não se aplica a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos apenas em consulta com seu médico.)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser ≤5x LSN
    • Os pacientes devem ter uma depuração de creatinina estimada em ≥51 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault ou com base em um teste de urina de 24 horas:

    Depuração de creatinina estimada = (140-idade [anos]) x peso (kg) (x F)a creatinina sérica (mg/dL) x 72

    - a onde F=0,85 para mulheres e F=1 para homens.

11. Pós-menopausa ou evidência de estado não fértil para mulheres com potencial para engravidar: teste de gravidez negativo na urina ou no soro dentro de 28 dias após o tratamento do estudo e confirmado antes do tratamento no dia 1.

A pós-menopausa é definida como:

• Amenorréica por 1 ano ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos
• Níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa para mulheres com menos de 50 anos
• ooforectomia induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás
• menopausa induzida por quimioterapia com intervalo >1 ano desde a última menstruação
• esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia) 12. Pacientes do sexo masculino devem usar preservativo durante o tratamento e por 6 meses após a última dose do medicamento do estudo ao ter relações sexuais com uma mulher grávida ou com uma mulher com potencial para engravidar. As parceiras de pacientes do sexo masculino também devem usar uma forma altamente eficaz de contracepção ([consulte o apêndice H para métodos aceitáveis]) se tiverem potencial para engravidar 13. O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

Critério de exclusão:

1. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante as últimas 3 semanas
2. Pacientes incapazes de engolir a medicação administrada por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo.
3. Qualquer tratamento anterior com inibidor de ponto de verificação imune, inibidor de ATR ou PARP, incluindo Olaparib.
4. Transfusões de sangue total nos últimos 120 dias antes da entrada no estudo na coorte de olaparibe (concentrado de hemácias e transfusões de plaquetas são aceitáveis ​​fora dos 28 dias anteriores ao tratamento
5. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional
6. Recebimento da última dose de terapia anticancerígena (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais, outro agente experimental) dentro de 21 dias da primeira dose do medicamento em estudo.2 O período mínimo de washout para imunoterapia é de 42 dias

7. Intervalo QT médio:

   Intervalo QT médio corrigido em repouso (QTc) > 470 ms para mulheres e > 450 para homens, obtido de 3 eletrocardiogramas (ECGs) com intervalo de 2 a 5 minutos usando a fórmula de Fredericia

   - Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca congestiva, angina pectoris instável, infarto agudo do miocárdio, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar imediata de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável com menos de 40 anos de idade, anormalidade de condução não controlada com marca-passo ou medicação.

8. Na coorte AZD6738+Durvalumabe, uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias (use 28 dias se combinar durvalumabe com um novo agente) antes da primeira dose de durvalumabe, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não devem exceder 10 mg/dia de prednisona, ou um corticosteroide equivalente. As seguintes são exceções a este critério

   As seguintes são exceções a este critério:

   • Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
   • Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
   • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)

   Além disso, qualquer uma das seguintes doenças cardíacas atualmente ou nos últimos 6 meses (pela New York Heart Association (NYHA) ≥ Classe 2, quando aplicável):

   • Angina de peito instável
   • Insuficiência cardíaca congestiva ou FEVE reduzida conhecida < 55%
   • Infarto agudo do miocárdio
   • Anormalidade de condução não controlada com marca-passo ou medicação, por ex. bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau
   • Arritmias ventriculares ou supraventriculares significativas, por ex. (pacientes com fibrilação atrial crônica controlada na ausência de outras anormalidades cardíacas são elegíveis)
   • Pacientes com risco de problemas de perfusão cerebral, por exemplo, histórico médico de estenose carotídea ou episódios pré-sincopais ou sincopais, histórico de AITs Hipertensão não controlada (grau 2 ou superior) que requer intervenção clínica.

9. Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão. Pacientes com neuropatia de Grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o Médico do Estudo.

   Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo.

10. Qualquer terapia concomitante de quimioterapia, IP, biológica ou hormonal para o tratamento do câncer. O uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável.
11. Tratamento de radioterapia em mais de 30% da medula óssea ou com um amplo campo de radiação dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo
12. Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas para fins paliativos é aceitável. Os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte
13. Histórico de transplante alogênico de órgãos.

14. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:

    • Pacientes com vitiligo ou alopecia
    • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
    • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
    • Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
    • Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
15. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito

16. História de outra malignidade primária, exceto

    • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥5 anos antes da primeira dose de IP e de baixo risco potencial de recorrência
    • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
    • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
17. História de carcinomatose leptomeníngea
18. Metástases cerebrais ou compressão da medula espinhal. Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas não controladas. Uma varredura para confirmar a ausência de metástases cerebrais não é necessária. O paciente pode receber uma dose estável de corticosteroides antes e durante o estudo, desde que estes tenham sido iniciados pelo menos 4 semanas antes do tratamento. Pacientes com compressão da medula espinhal, a menos que tenham recebido tratamento definitivo para isso e evidência de doença clinicamente estável por 28 dias.
19. História de imunodeficiência primária ativa
20. Infecção ativa ou pacientes imunocomprometidos, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (anticorpos HIV 1/2 positivos). Indivíduos com portador simples de HBV, uma infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Indivíduos positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.
21. Recebimento de vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de IP. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo IP e até 30 dias após a última dose de IP.
22. Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando.
23. Pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não estão dispostos a empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 6 meses após o medicamento do estudo. (incluindo doação de esperma para pacientes do sexo masculino)
24. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.
25. Histórico médico anterior de DPI, DPI induzida por drogas, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteroides ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa.
26. Pacientes com síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda ou com características sugestivas de SMD/LMA para coorte de olaparibe
27. Para a coorte de olaparibe, o uso concomitante de medicamentos potentes conhecidos (p. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) indutores de CYP3A (ex. bosentana, efavirenz, modafinila). O período de washout necessário antes de iniciar o tratamento do estudo é de cinco meias-vidas, exceto para a erva de São João, que é de 3 semanas.
28. Para coorte de olaparibe, transplante alogênico anterior de medula óssea ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical (dUCBT).
29. Para a coorte AZD6738, diagnóstico de ataxia telangiectasia.
30. Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas ou ressecção intestinal significativa anterior, com sequelas clinicamente significativas que impediriam a absorção adequada de AZD6738.
31. Para a coorte AZD6738, hematúria: +++ na microscopia ou tira reagente.
32. Para a coorte AZD6738, pacientes com hipotensão relativa (<100/60 mmHg) ou hipotensão ortostática clinicamente relevante, incluindo uma queda na pressão arterial de >20 mmHg.
33. Julgamento do investigador de que o paciente não é adequado para participar do estudo e é improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.
34. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo
35. Inscrição anterior <<ou randomização>> no presente estudo