NSCLCにおける二重特異性抗PD-1/PD-L1抗体IBI318とレンバチニブの併用の有効性と安全性。

包含基準:

• この研究のために選択された適格な被験者は、次の基準をすべて満たす必要があります。

  1. 試験関連の手順を実施する前に、書面によるインフォームド コンセントに署名します。
  2. 年齢 18 歳以上 75 歳以下。
  3. 性別に制限はありません。
  4. コホートA：組織学的または細胞学的に確認された局所進行性（IIIB-IIIC）または転移性（ステージIV）NSCLC（国際肺がん研究協会および米国がん分類に関する合同委員会、TNM肺がんステージ8） EGFR遺伝子感受性なし変異、組織標本によって確認された ALK 遺伝子融合または ROS1 遺伝子融合、次のような第一選択の抗 PD-1 /PD-L1 抗体療法の失敗後の再発:
  1. 疾患が進行した段階では、抗 PD-1/PD-L1 抗体の単剤療法または併用療法が 1 つだけ認められ、他の免疫療法は認められません。
  2. 以前の抗 PD-1/L1 抗体の単剤療法または併用療法は、部分寛解、完全寛解、または 6 か月以上 (最初の投薬から 6 か月以内と定義) の安定した疾患として (RECIST 1.1 基準に従って) 最高の治癒効果を示します。病気の進行はありません);
  3. 画像検査によって確認された疾患の進行は、最新の治療中または治療後に発生しました。

コホートB：組織学的または細胞学的に確認された局所進行性（IIIB-IIIC）または転移性（ステージIV）NSCLC（国際肺癌研究協会および米国癌分類に関する合同委員会、TNM肺癌ステージ8）組織学的に確認されたEGFR -敏感な変異またはALK融合、抗EGFR-TKIまたはALK-TKI療法の失敗後の再発、次のとおり：

EGFR-tKI 感受性変異を有する患者では、以前の EGFR-TKI 治療の具体的な病歴は、次のいずれかである可能性があります。

1. EGFR-TKI（ゲフィチニブ、エルロチニブ、イコチニブ、アファチニブを含む）の前の1世代または2世代の失敗の後、20エクソンにT790M変異はありません。
2. 20 エクソン T790M 変異は、第 1 世代または第 2 世代の EGFR-TKI 単剤療法 (ゲフィチニブ、エルロチニブ、イコチニブ、アファチニブなどを含む) の治療失敗後に発生し、オシメルチニブまたは他の第 3 世代の EGFR-TKI による治療後に疾患の進行が再発した;
3. -以前のオシメルチニブまたは他の第三世代EGFR-TKI療法の第一選択療法としての失敗（EGFR T790M変異状態に関係なく）;

4. 初期段階でネオアジュバント/アジュバント標的療法を受け、その後のアジュバント標的療法後に薬剤耐性を発症することが認められ、その薬剤耐性状態が上訴の3つの要件のいずれかを満たす者。

   ALK 融合 NSCLC 患者の場合、適切な ALK-TKI 治療の後に疾患の進行が起こるはずであり、その後の標的療法の機会はありません。

   コホート C：根治手術や放射線療法に適さない局所進行 NSCLC、または体系的な治療を受けずに再発したか、体系的な治療を受けずに転移し、PD-L1 発現が陰性である局所進行 NSCLC。 以前にネオアジュバントまたはアジュバント療法を受けた患者は、ネオアジュバントまたはアジュバント療法も受けることができます（ただし、ネオアジュバントまたはアジュバント療法は化学療法/放射線療法であり、免疫療法ではありません）。病理学的タイプが腺癌である場合、EGFR感受性変異またはALK融合またはROS1融合がないことを確認する必要があります。 PD-L1 の負の発現は、22C3 テストを使用して TPS <1% として定義されました。

5. 固形がんの有効性の評価基準（RECIST v1.1版）によると、少なくとも1つの画像測定可能な病変がある。 以前の放射線治療の照射野に位置する病変は、進行が確認されれば測定可能な病変と見なすことができます。 6.無症候性または局所治療後に症状が安定している脳転移のある被験者は、被験者が次の条件を満たす限り、グループに含めることが許可されます。

1. 中枢神経系の外側に測定可能な病変があります。
2. 中枢神経系の症状がない、または少なくとも2週間以内に症状が悪化しない;
3. グルココルチコイド療法の必要がない、または最初の投与前の7日以内にグルココルチコイド療法を中止する、またはグルココルチコイドの投与量が安定しており、最初の投与前の7日以内にプレドニゾン（または同等の用量）を10mg /日未満に減らす; 7.被験者は緩和放射線療法（症候性脳転移に対する頭蓋脳放射線療法を含む）を受けることが許可されていますが、放射線療法は登録の少なくとも1週間前に完了する必要があり、放射線療法に関連する毒性は1度以下に回復する必要があります（ CTCAE 5.0、脱毛を除く）。

8. ECOG スコア 0 ～ 1 ポイント。 9. 予想生存期間 > 3 ヶ月; 10.十分な臓器機能、被験者は以下の検査指標を満たす必要があります：

1. -過去14日間に顆粒球コロニー刺激因子を使用していない場合、好中球の絶対値（ANC）≥1.5x109 / L;
2. 過去 14 日間に輸血を受けていない場合、血小板は 100×109/L 以上。
3. 過去 14 日間、輸血またはエリスロポエチンなしで、ヘモグロビン >9g/dL;
4. 総ビリルビン≤1.5×上限 通常の限界 (ULN);
5. -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）が≤2.5×ULN以内（肝転移のある被験者は、ALTまたはAST≤5×ULNを持つことが許可されています）;
6. -血清クレアチニン≤1.5×ULNおよびクレアチニンクリアランス率（Cockcroft-Gault式で計算）≥50ml /分;
7. -国際標準化比（INR）またはプロトロンビン時間（PT）≤1.5倍のULNとして定義される良好な凝固機能;
8. 正常な甲状腺機能は、正常範囲内の甲状腺刺激ホルモン (TSH) として定義されます。 ベースライン TSH が正常範囲外の場合、合計 T3 (または FT3) と FT4 が正常範囲内にある被験者もグループに含めることができます。
9. 心筋酵素スペクトルが正常範囲内である（例えば、治験責任医師が臨床的意義がないと判断した単純な検査異常もグループに含めることができる）。 11. 妊娠可能年齢の女性被験者の場合、尿または血清妊娠検査の結果は、最初の治験薬投与を受ける前の3日以内に陰性でなければなりません（サイクル1の1日目）。 尿妊娠検査の結果が陰性と確認できない場合は、血液妊娠検査が必要です。 非出産年齢の女性は、閉経後少なくとも 1 年、または外科的不妊手術または子宮摘出術を受けていると定義されます。 12. 受胎のリスクがある場合、すべての被験者 (男性または女性) は、最後の治験薬投与後 120 日 (または最後の治験薬投与後 180 日) までの全治療期間中、低い年間失敗率を採用する必要があります。避妊手段の 1% 未満; 13. 血圧は抗高血圧薬の有無にかかわらず適切に管理でき、血圧は 150/90 mmHg 以下と定義され、血圧は無作為化前の 1 週間以内に安定した管理下にありました。

14.以前に手術または30Gyを超える放射線を受けたことがある場合、患者は毒性または合併症から回復している必要があります。

除外基準:

• 次の基準を満たす被験者は、この研究に選択できません。

  1. 病理は小細胞肺癌 (SCLC) で、SCLC と NSCLC が混在した肺癌を含みます。
  2. 腫瘍の空隙、腫瘍の封入、または大血管の浸潤の画像証拠があります。 さらに、腫瘍が大血管に近接していることを考慮し、レンバチニブ治療後の腫瘍の縮小/壊死に伴う重度の出血のリスクを排除する必要があります。 (胸部の大きな血管には、主肺動脈、左肺動脈、右肺動脈、4 本の肺静脈、上大静脈、下大静脈、および大動脈が含まれます);
  3. コホートA：以前に抗PD-1、PD-L1または他の免疫療法を使用したことがあり、以下の条件を満たす被験者：
  1. 永久的な中止を引き起こした毒性は、免疫療法の終了前に発生しました。
  2. -治験薬の投与前に、以前の免疫療法の毒性が回復していないか、レベル0〜1に回復していません。 適切な補充療法による内分泌毒性レベル 2 の無症候性かつ安定したコントロールがグループに入ることが許可されている。
  3. コルチコステロイドに加えて追加の免疫抑制剤を必要とする有害事象、または以前の免疫療法中のコルチコステロイドの使用で依然として再発する有害事象。

コホート B および C: 以前の治療: 抗 PD-1、抗 PD-L1、または抗 PD-L2 薬、または別の刺激または共阻害 T 細胞受容体 (CTLA- 4、OX-40、CD137など）;抗 pd-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2 薬、または別の刺激または共阻害 T 細胞受容体 (CTLA-4、OX-40、CD137 などを含むがこれらに限定されない) を標的とする薬); 4. 以下の治療を受けたことがある：

1. -化学療法、標的療法、免疫療法（抗腫瘍適応のある漢方薬を含む）などの治療前2週間以内に全身抗腫瘍療法を受けた;
2. 以前にレンバチニブ、ベバシズマブ、アンロチニブの単剤療法、または抗 PD-1 / PD-L1 薬との併用療法を受けたことがある
3. -治療前4週間以内に治験薬治療を受けた;
4. -治療前4週間以内に大量の免疫抑制薬を投与された（全身グルココルチコイドが10mg /日プレドニゾンまたはその同等の用量を超える）;
5. -治療前4週間以内に弱毒生ワクチンを接種した（または研究期間中に弱毒生ワクチンを接種する予定）;
6. 治療前4週間以内に大手術（開腹手術、開胸手術、海部手術など）や未治癒の手術創、潰瘍、骨折などを受けた方。

5. 試験治療の初回投与から 12 か月以内に臨床的に重大な心血管障害が発生した。

6.治験薬の経口吸収に影響を与える可能性のある胃腸疾患。 7.以前の消化管またはグレード3以上の非消化管瘻。 8. 他の悪性腫瘍の病歴が知られており、参加者が根治の可能性のある治療を受けていない限り、その治療開始から 3 年以内に疾患が再発したという証拠はありません。

9. IBI318およびレンバチニブに対する重度のアレルギー。 10. -臨床的に制御不能な胸水/腹部胸水があります（胸水を排出する必要がないか、胸水が大幅に増加することなく3日間排水を停止する必要がある被験者をグループに含めることができます）; 11. -治療前6か月以内に30 Gyを超える胸部放射線療法、または治療前7日以内に30 Gy以下の緩和放射線療法を受けた被験者（骨病変または頭蓋内病変の緩和治療を可能にする）放射線療法）; 12. 全身治療（疾患緩和薬、グルココルチコイド、免疫抑制剤の使用など）を必要とする活動性の自己免疫疾患が、最初の投与前2年以内に発生した。 代替療法（サイロキシン、インスリン、または副腎または下垂体の機能不全に対する生理的グルココルチコイドなど）は、全身療法とは見なされません。 13. -既知の同種臓器移植（角膜移植を除く）または同種造血幹細胞移植; 14. -治療を開始する前に、何らかの介入によって引き起こされた毒性および/または合併症から完全に回復していない（すなわち、グレード1以下またはベースラインに達し、疲労または脱毛を除く）; 15. -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の既知の病歴（つまり、HIV 1/2抗体陽性）; 16. -未治療の活動性B型肝炎（HBsAg陽性と定義され、同時に検出されたHBV-DNAコピーの数は、研究センターの検査部門の正常値の上限を超えています）;

注: 以下の基準を満たす B 型肝炎の被験者もグループに含めることができます。

1. 最初の投与の前に、HBV ウイルス負荷は 1000 コピー/ml (200 IU/ml) 未満であり、被験者は抗 HBV 治療を受ける必要があります。
2. 抗 HBc (+)、HBsAg (-)、抗 HBs (-)、および HBV ウイルス量 (-) を持つ被験者については、予防的な抗 HBV 治療を受ける必要はありませんが、ウイルスの再活性化の綿密なモニタリングが必要です 17 . 活動性のHCV感染者（HCV抗体陽性かつHCV-RNA量が検出下限値以上）； 18.生ワクチンは、最初の投与（サイクル1、1日目）の前30日以内にワクチン接種されています;注：季節性インフルエンザ注射用の不活化ウイルスワクチンは、初回投与の30日前までに接種できます。ただし、鼻腔内投与用の弱毒生インフルエンザワクチンの投与は許可されていません。

19. 妊娠中または授乳中の女性; 20. 次のような重篤または制御不能な全身性疾患があります。

1. 安静時心電図には、完全な左脚ブロック、II度以上の心ブロック、心室性不整脈または心房細動など、重度で制御が困難なリズム、伝導または形態の重大な異常があります。
2. 左心室駆出率 (LVEF) は通常よりも低かった。 3）QTc 間隔が 480 ミリ秒以上に延長されます。

4) 不安定狭心症、うっ血性心不全、ニューヨーク心臓協会 (NYHA) グレード 2 以上の慢性心不全; 5) 登録前6ヶ月以内に心筋梗塞を発症した患者。 6) 初回投与前1年以内にグルココルチコイド治療を必要とする非感染性肺炎の病歴、または現在臨床的に活動中の間質性肺疾患; 7) 活動性結核; 8) 全身治療を必要とする活動性または制御不能な感染症がある; 9) 臨床的に活動性の憩室炎、腹部膿瘍、消化管閉塞がある; 10) 肝硬変、非代償性肝疾患、急性または慢性活動性肝炎などの肝疾患; 11) 糖尿病のコントロール不良 (空腹時血糖値 (FBG) > 10mmol/L); 12) 尿ルーチンは、尿タンパク質が≧++であることを示唆しており、24 時間の尿タンパク質定量は 1.0 g を超えることが確認されています。 13) 精神障害を有し、治療に協力できない者21. 病歴または疾患の証拠、検査結果を妨害する可能性のある異常な治療または臨床検査値、被験者の研究への参加の妨げ、または研究者がこの研究を含めるのに適していないと考えている.