Эффективность и безопасность биспецифического антитела анти-PD-1/PD-L1 IBI318 в сочетании с ленватинибом при НМРЛ.

Критерии включения:

• Приемлемые субъекты, выбранные для этого исследования, должны соответствовать всем следующим критериям:

  1. Подписать письменное информированное согласие перед выполнением любых процедур, связанных с исследованием;
  2. Возраст ≥18 лет и ≤75 лет;
  3. Нет ограничений по полу;
  4. Когорта А: гистологически или цитологически подтвержденный местно-распространенный (IIIB-IIIC) или метастатический (стадия IV) НМРЛ (Международная ассоциация по изучению рака легких и Объединенный комитет по Американской классификации рака, стадия рака легких по TNM 8) без чувствительного к гену EGFR мутации, слияние генов ALK или слияние генов ROS1, подтвержденное гистологическими образцами, рецидив после неэффективности терапии антителами против PD-1/PD-L1 первой линии, как указано ниже:
  1. В далеко зашедшей стадии заболевания допускается монотерапия или комбинированная терапия только одним антителом анти-PD-1/PD-L1, а другая иммунотерапия не допускается;
  2. Предыдущая монотерапия антителами против PD-1/L1 или комбинированная терапия имеют наилучший лечебный эффект (в соответствии с критериями RECIST 1.1) в виде частичной ремиссии, полной ремиссии или стабильного заболевания в течение ≥6 месяцев (определяется как в течение 6 месяцев после первого лечения) Прогрессирования заболевания не произошло);
  3. Прогрессирование заболевания, подтвержденное визуализирующими исследованиями, произошло во время или после самого последнего лечения.

Когорта B: гистологически или цитологически подтвержденный местно-распространенный (IIIB-IIIC) или метастатический (стадия IV) НМРЛ (Международная ассоциация по изучению рака легких и Объединенный комитет по Американской классификации рака, стадия рака легких по TNM 8) с гистологически подтвержденным EGFR -чувствительные мутации или слияние ALK, рецидив после неэффективности терапии анти-EGFR-TKI или ALK-TKI, как указано ниже:

У пациентов с мутациями, чувствительными к EGFR-tKI, конкретный анамнез предыдущего лечения EGFR-tKI может быть одним из следующих:

1. Отсутствует мутация T790M в 20 экзоне после неудачи предыдущих одного или двух поколений EGFR-TKI (включая гефитиниб, эрлотиниб, икотиниб и афатиниб);
2. Мутация T790M в 20 экзонах возникла после неэффективности монотерапии EGFR-TKI первого или второго поколения (включая гефитиниб, эрлотиниб, котиниб, афатиниб и т. д.), а прогрессирование заболевания рецидивировало после лечения осимертинибом или другим EGFR-TKI третьего поколения. ;
3. Неэффективность предыдущей терапии осимертинибом или другим препаратом EGFR-TKI третьего поколения в качестве терапии первой линии (независимо от статуса мутации EGFR T790M);

4. Те, кому разрешено получать неоадъювантную/адъювантную таргетную терапию на ранней стадии и у них развивается лекарственная устойчивость после последующей адъювантной таргетной терапии, и их статус лекарственной устойчивости соответствует одному из трех требований апелляции.

   У пациентов с НМРЛ со слиянием ALK прогрессирование заболевания должно происходить после адекватного лечения ALK-TKI, и нет возможности для последующей таргетной терапии.

   Когорта C: Местно-распространенный НМРЛ, который не подходит для радикальной хирургии или лучевой терапии, или который рецидивировал без систематического лечения, или который метастазировал без систематического лечения и отрицательный для экспрессии PD-L1. Пациенты, ранее получавшие неоадъювантную или адъювантную терапию, также могут получать неоадъювантную или адъювантную терапию (но неоадъювантная или адъювантная терапия представляет собой химиотерапию/лучевую терапию, а не иммунотерапию), а окончание неоадъювантной/адъювантной терапии должно наступить через ≥6 месяцев после прогрессирования опухоли; Если патологическим типом является аденокарцинома, должно быть подтверждено отсутствие мутаций, чувствительных к EGFR, или слияния ALK или слияния ROS1. Отрицательная экспрессия PD-L1 определялась как TPS <1% с использованием теста 22C3.

5. В соответствии с критериями оценки эффективности солидных опухолей (версия RECIST v1.1) имеется как минимум одно измеримое с помощью визуализации поражение. Поражения, расположенные в поле облучения предыдущей лучевой терапии, можно рассматривать как измеримые поражения, если прогресс подтверждается; 6. Субъекты с метастазами в головной мозг бессимптомно или со стабильными симптомами после местного лечения допускаются к включению в группу, если субъекты отвечают следующим условиям:

1. Имеются поддающиеся измерению поражения вне центральной нервной системы;
2. отсутствие симптомов со стороны центральной нервной системы или ухудшение симптомов в течение как минимум 2 недель;
3. Отсутствие необходимости в терапии глюкокортикоидами или прекращение терапии глюкокортикоидами в течение 7 дней до первого введения, или доза глюкокортикоидов стабильна и снижена до менее чем 10 мг/сут преднизолона (или эквивалентной дозы) в течение 7 дней до первого введения; 7. Субъектам разрешено получать паллиативную лучевую терапию (включая краниоцеребральную лучевую терапию при симптоматических метастазах в головной мозг), но лучевая терапия должна быть завершена по крайней мере за 1 неделю до включения в исследование, а токсичность, связанная с лучевой терапией, должна быть восстановлена ​​до менее или равной 1 степени ( CTCAE 5.0, за исключением выпадения волос).

8. Оценка по шкале ECOG 0-1 балл; 9. Ожидаемое время выживания > 3 месяцев; 10. Достаточная функция органов, испытуемые должны соответствовать следующим лабораторным показателям:

1. Абсолютное значение нейтрофилов (АНК) ≥1,5x109/л при отсутствии применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в течение последних 14 дней;
2. В случае отсутствия гемотрансфузий в течение последних 14 дней тромбоциты ≥100×109/л;
3. В течение последних 14 дней без переливания крови или эритропоэтина гемоглобин> 9 г/дл;
4. Общий билирубин≤1,5×верхний предел нормы (ВГН);
5. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) в пределах ≤2,5×ВГН (у субъектов с метастазами в печень допускается уровень АЛТ или АСТ ≤5×ВГН);
6. креатинин сыворотки ≤1,5 ​​× ВГН и скорость клиренса креатинина (рассчитанная по формуле Кокрофта-Голта) ≥50 мл/мин;
7. Хорошая функция свертывания, определяемая как международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 раза выше ВГН;
8. Нормальная функция щитовидной железы определяется как уровень тиреотропного гормона (ТТГ) в пределах нормы. Если исходный уровень ТТГ выходит за пределы нормы, в группу также могут быть включены субъекты, у которых общий уровень Т3 (или FT3) и FT4 находится в пределах нормы;
9. Спектр ферментов миокарда находится в пределах нормы (например, в группу также допускается включать простые лабораторные отклонения, которые расцениваются исследователем как не имеющие клинического значения); 11. Для женщин детородного возраста тест на беременность в моче или сыворотке должен быть отрицательным в течение 3 дней до первого введения исследуемого препарата (1-й день цикла 1). Если результат теста на беременность по моче не может быть подтвержден как отрицательный, требуется тест на беременность по крови. Женщины нефертильного возраста определяются как женщины в возрасте не менее 1 года после менопаузы или перенесшие хирургическую стерилизацию или гистерэктомию; 12. Если существует риск зачатия, все субъекты (мужчины или женщины) должны принять низкую годовую частоту неудач в течение всего периода лечения до 120 дней после последнего введения исследуемого препарата (или 180 дней после последнего введения исследуемого препарата) Меньше более 1% средств контрацепции; 13. Артериальное давление можно было адекватно контролировать с помощью антигипертензивных препаратов или без них, определяемое как артериальное давление ≤150/90 мм рт.ст., и артериальное давление находилось под стабильным контролем в течение 1 недели до рандомизации.

14. Пациенты должны оправиться от токсичности или осложнений, если они ранее перенесли операцию или облучение > 30 Гр.

Критерий исключения:

• Субъекты, отвечающие следующим критериям, не могут быть отобраны для этого исследования:

  1. Патология представляет собой мелкоклеточный рак легкого (МРЛ), в том числе рак легкого, смешанный с МРЛ и НМРЛ;
  2. Имеются визуализирующие признаки опухолевых пустот, опухолевых включений или инвазии крупных сосудов. Кроме того, следует учитывать близость опухоли к большому кровеносному протоку и исключить риск сильного кровотечения, связанного со сморщиванием/некрозом опухоли после лечения ленватинибом. (Крупные сосуды грудной клетки включают основную легочную артерию, левую легочную артерию, правую легочную артерию, 4 легочные вены, верхнюю полую вену, нижнюю полую вену и аорту);
  3. В когорту А: субъекты, которые ранее использовали анти-PD-1, PD-L1 или другую иммунотерапию и соответствуют следующим условиям:
  1. Токсичность, вызвавшая постоянное прекращение лечения, возникла до прекращения иммунотерапии;
  2. До введения исследуемого препарата токсичность предшествующей иммунотерапии не восстановилась или не восстановилась до уровня 0-1. В группу допускаются бессимптомный и стабильный контроль эндокринной токсичности 2 степени с соответствующей заместительной терапией;
  3. Побочные явления, которые требуют дополнительных иммунодепрессантов в дополнение к кортикостероидам, или нежелательные явления, которые все еще повторяются при использовании кортикостероидов во время предыдущей иммунотерапии.

Для когорты B и C: Предшествующее лечение: анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 препараты или препараты, которые нацелены на другой стимулирующий или ко-ингибирующий рецептор Т-клеток (включая, помимо прочего, CTLA- 4, ОХ-40, CD137 и др.); Анти-pd-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 препараты или препараты, которые нацелены на другой стимулирующий или ко-ингибирующий рецептор Т-клеток (включая, помимо прочего, CTLA-4, OX-40, CD137 и т. д. ); 4. Получили следующее лечение:

1. Получала системную противоопухолевую терапию в течение 2 недель до лечения, такую ​​как химиотерапия, таргетная терапия, иммунотерапия (в т.ч. китайская фитотерапия с противоопухолевыми показаниями) и др.;
2. Ранее получавшие ленватиниб, бевацизумаб, анлотиниб в монотерапии или в комбинации с анти-PD-1/PD-L1 препаратами
3. Получали какое-либо исследуемое лекарственное лечение в течение 4 недель до лечения;
4. Принимал большие дозы иммуносупрессивных препаратов в течение 4 недель до лечения (системный глюкокортикоид, превышающий 10 мг/сут, преднизолон или его эквивалентная доза);
5. Получили живую аттенуированную вакцину в течение 4 недель до лечения (или планируют получить живую аттенуированную вакцину в течение периода исследования);
6. Вы перенесли серьезную операцию (например, открытую полость, торакотомию или операцию Кайфу) или незаживающие хирургические раны, язвы или переломы в течение 4 недель до лечения.

5. Клинически значимое сердечно-сосудистое повреждение возникло в течение 12 месяцев после приема первой дозы исследуемого препарата.

6. Заболевания желудочно-кишечного тракта, которые могут повлиять на пероральное всасывание исследуемых препаратов. 7. Предшествующий желудочно-кишечный свищ или нежелудочный свищ ≥3 степени. 8. История других злокачественных новообразований известна, и если участник не прошел потенциально излечивающее лечение, нет никаких признаков рецидива заболевания в течение 3 лет с начала этого лечения.

9. Тяжелая аллергия на IBI318 и ленватиниб. 10. Имеется клинически неконтролируемый плевральный выпот/абдоминальный выпот (в группу могут быть включены субъекты, которым не требуется дренирование выпота или остановка дренирования на 3 дня без значительного увеличения выпота); 11. Субъекты, получившие лучевую терапию грудной клетки в дозе более 30 Гр в течение 6 месяцев до лечения или паллиативную лучевую терапию в дозе 30 Гр или менее в течение 7 дней до лечения (позволяет паллиативное лечение поражений костей или внутричерепных поражений) Лучевая терапия); 12. Активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения (например, применение обезболивающих препаратов, глюкокортикоидов или иммунодепрессантов), развилось в течение 2 лет до первого введения. Альтернативная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологические глюкокортикоиды при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается системным лечением; 13. известная аллогенная трансплантация органов (кроме трансплантации роговицы) или аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток; 14. Перед началом лечения не полностью оправились от токсичности и/или осложнений, вызванных каким-либо вмешательством (т. е. ≤ 1 степени или достигли исходного уровня, за исключением усталости или выпадения волос); 15. Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (т.е. положительный результат на антитела к ВИЧ 1/2); 16. Нелеченный активный гепатит В (определяется как HBsAg-положительный и количество обнаруженных при этом копий HBV-ДНК больше верхней границы нормы, установленной лабораторным отделением исследовательского центра);

Примечание. В группу также могут быть включены субъекты с гепатитом В, отвечающие следующим критериям:

1. Перед первым введением вирусная нагрузка HBV составляет менее 1000 копий/мл (200 МЕ/мл), и субъект должен получать анти-HBV лечение в течение всего исследования химиотерапевтическое лекарственное лечение, чтобы избежать реактивации вируса
2. Для субъектов с анти-HBc (+), HBsAg (-), анти-HBs (-) и вирусной нагрузкой HBV (-) нет необходимости получать профилактическое лечение против HBV, но требуется тщательный мониторинг реактивации вируса 17 . Субъекты, инфицированные активным ВГС (положительные антитела к ВГС и уровень РНК ВГС выше нижнего предела обнаружения); 18. Живые вакцины были вакцинированы в течение 30 дней до первого введения (цикл 1, день 1); Примечание: допускается введение инактивированной вирусной вакцины против сезонного гриппа инъекционно в течение 30 дней до первого введения; однако не допускается получение живой аттенуированной гриппозной вакцины для интраназального введения.

19. Беременные или кормящие женщины; 20. Имеются любые серьезные или неконтролируемые системные заболевания, такие как:

1. Электрокардиограмма покоя имеет серьезные нарушения ритма, проводимости или морфологии, которые являются тяжелыми и трудно поддающимися контролю, такими как полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца выше II степени, желудочковая аритмия или мерцательная аритмия;
2. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) была ниже нормы; 3) интервал QTc увеличен до более чем 480 мс;

4) нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность по шкале Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) ≥ 2 степени; 5) инфаркт миокарда произошел в течение 6 месяцев до включения в исследование; 6) неинфекционная пневмония в анамнезе, требующая лечения глюкокортикоидами в течение 1 года до первого введения, или текущее клинически активное интерстициальное заболевание легких; 7) активный туберкулез; 8) имеется активная или неконтролируемая инфекция, требующая системного лечения; 9) Клинически активный дивертикулит, абсцесс брюшной полости, желудочно-кишечная непроходимость; 10) заболевания печени, такие как цирроз печени, декомпенсированное заболевание печени, острый или хронический активный гепатит; 11) Плохой контроль диабета (глюкоза крови натощак (ГНК) > 10 ммоль/л); 12) Процедуры анализа мочи позволяют предположить, что белок мочи составляет ≥++, а количественный анализ мочи за 24 часа подтверждает, что он превышает 1,0 г; 13) Субъекты с психическими расстройствами, которые не могут участвовать в лечении; 21. История болезни или данные о болезни, аномальное лечение или результаты лабораторных анализов, которые могут повлиять на результаты теста, помешать субъекту участвовать в исследовании или исследователь считает, что это не подходит для включения в это исследование.