A eficácia e a segurança do anticorpo biespecífico anti-PD-1/PD-L1 IBI318 combinado com lenvatinibe em NSCLC.

Critério de inclusão:

• Os indivíduos elegíveis selecionados para este estudo devem atender a todos os seguintes critérios:

  1. Assine o consentimento informado por escrito antes de implementar quaisquer procedimentos relacionados ao estudo;
  2. Idade ≥18 anos e ≤75 anos;
  3. Sem limite de gênero;
  4. Coorte A: histológica ou citologicamente confirmada localmente avançada (IIIB-IIIC) ou metastática (estágio IV) NSCLC (International Association for the Study of Lung Cancer and Joint Committee on the American Classification of Cancer, TNM Lung cancer stage 8) sem sensibilidade ao gene EGFR mutações, fusão do gene ALK ou fusão do gene ROS1 confirmada por espécimes histológicos, recidiva após falha da terapia de anticorpo anti-PD-1/PD-L1 de primeira linha, como segue:
  1. Apenas uma monoterapia ou terapia combinada de anticorpo anti-PD-1/PD-L1 é aceita no estágio avançado da doença, e outras imunoterapias não são permitidas;
  2. A monoterapia anterior com anticorpo anti-PD-1/L1 ou terapia combinada tem o melhor efeito curativo (de acordo com os critérios RECIST 1.1) como remissão parcial, remissão completa ou doença estável por ≥ 6 meses (definido como dentro de 6 meses a partir da primeira medicação) Não ocorreu progressão da doença);
  3. A progressão da doença confirmada por exames de imagem ocorreu durante ou após o tratamento mais recente.

Coorte B: NSCLC (International Association for the Study of Lung Cancer and Joint Committee on the American Classification of Cancer, TNM Lung cancer stage 8) confirmado histologicamente ou citologicamente avançado localmente (IIIB-IIIC) ou metastático (estágio IV) com EGFR confirmado histologicamente -mutações sensíveis ou fusão ALK, recidiva após falha da terapia anti-EGFR-TKI ou ALK-TKI, como segue:

Em pacientes com mutações sensíveis ao EGFR-tKI, a história específica de tratamento anterior com EGFR-TKI pode ser uma das seguintes:

1. Não há mutação T790M em 20 exon após a falha de uma ou duas gerações anteriores de EGFR-TKI (incluindo gefitinib, erlotinib, icotinib e afatinib);
2. A mutação T790M de 20 éxons ocorreu após falha no tratamento da monoterapia com EGFR-TKI de primeira ou segunda geração (incluindo gefitinibe, erlotinibe, icotinibe e afatinibe, etc.) ;
3. Falha da terapia anterior com osimertinibe ou outra terapia com EGFR-TKI de terceira geração como terapia de primeira linha (independentemente do status da mutação EGFR T790M);

4. Aqueles que podem receber terapia direcionada neoadjuvante/adjuvante no estágio inicial e desenvolvem resistência aos medicamentos após a terapia direcionada adjuvante subsequente, e seu status de resistência aos medicamentos atende a um dos três requisitos de apelação.

   Para pacientes com NSCLC com fusão ALK, a progressão da doença deve ocorrer após tratamento adequado com ALK-TKI e não há oportunidade para terapia direcionada subsequente.

   Coorte C: NSCLC localmente avançado que não é adequado para cirurgia radical ou radioterapia, ou que recidivou sem tratamento sistemático, ou que metastatizou sem tratamento sistemático e é negativo para expressão de PD-L1. Pacientes que receberam terapia neoadjuvante ou adjuvante anteriormente também podem receber terapia neoadjuvante ou adjuvante (mas a terapia neoadjuvante ou adjuvante é quimioterapia/radioterapia, não imunoterapia), e o fim da terapia neoadjuvante/adjuvante deve ser ≥6 meses após a progressão do tumor; Se o tipo patológico for adenocarcinoma, a ausência de mutações sensíveis a EGFR ou fusão ALK ou fusão ROS1 deve ser confirmada. A expressão negativa de PD-L1 foi definida como TPS <1% usando o teste 22C3.

5. De acordo com os critérios de avaliação da eficácia de tumores sólidos (RECIST versão 1.1), existe pelo menos uma lesão mensurável por imagem. As lesões localizadas no campo de radiação da radioterapia anterior podem ser consideradas como lesões mensuráveis ​​se a evolução for confirmada; 6. Indivíduos com metástases cerebrais assintomáticas ou com sintomas estáveis ​​após tratamento local podem ser incluídos no grupo, desde que atendam às seguintes condições:

1. Existem lesões mensuráveis ​​fora do sistema nervoso central;
2. nenhum sintoma do sistema nervoso central ou nenhum agravamento dos sintomas dentro de pelo menos 2 semanas;
3. Não há necessidade de terapia com glicocorticóide, ou interromper a terapia com glicocorticóide dentro de 7 dias antes da primeira administração, ou a dosagem de glicocorticóide é estável e reduzida para menos de 10mg/dia de prednisona (ou dose equivalente) dentro de 7 dias antes da primeira administração; 7. Os indivíduos podem receber radioterapia paliativa (incluindo radioterapia craniocerebral para metástases cerebrais sintomáticas), mas a radioterapia deve ser concluída pelo menos 1 semana antes da inscrição e a toxicidade relacionada à radioterapia deve ser restaurada para menos ou igual a 1 grau ( CTCAE 5.0, exceto queda de cabelo).

8. Pontuação ECOG 0-1 pontos; 9. Tempo de sobrevida esperado > 3 meses; 10. Função de órgão suficiente, os indivíduos precisam atender aos seguintes indicadores laboratoriais:

1. O valor absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1,5x109/L quando nenhum fator estimulador de colônia de granulócitos é usado nos últimos 14 dias;
2. Caso não haja transfusão de sangue nos últimos 14 dias, plaquetas ≥100×109/L;
3. Nos últimos 14 dias sem transfusão de sangue ou eritropoietina, hemoglobina >9g/dL;
4. Bilirrubina total≤1,5×superior limite do normal (LSN);
5. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) dentro de ≤ 2,5 × LSN (indivíduos com metástases hepáticas podem ter ALT ou AST ≤ 5 × LSN);
6. Creatinina sérica ≤1,5×ULN e taxa de depuração de creatinina (calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault) ≥50ml/min;
7. Boa função de coagulação, definida como Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) ≤ 1,5 vezes LSN;
8. A função normal da tireoide é definida como hormônio estimulante da tireoide (TSH) dentro da faixa normal. Se o TSH basal estiver fora da faixa normal, os indivíduos cujo T3 total (ou FT3) e FT4 estão dentro da faixa normal também podem ser incluídos no grupo;
9. O espectro de enzimas miocárdicas está dentro da faixa normal (por exemplo, anormalidades laboratoriais simples que são julgadas pelo investigador como sem significado clínico também podem ser incluídas no grupo); 11. Para mulheres em idade reprodutiva, um teste de gravidez de urina ou soro e o resultado devem ser negativos dentro de 3 dias antes de receber a primeira administração do medicamento do estudo (dia 1 do ciclo 1). Se o resultado do teste de gravidez de urina não puder ser confirmado como negativo, é necessário um teste de gravidez de sangue. Mulheres em idade fértil são definidas como pelo menos 1 ano após a menopausa, ou foram submetidas a esterilização cirúrgica ou histerectomia; 12. Se houver risco de concepção, todos os indivíduos (seja homem ou mulher) precisam adotar uma taxa de falha anual baixa durante todo o período de tratamento até 120 dias após a última administração do medicamento do estudo (ou 180 dias após a última administração do medicamento do estudo) Menos de 1% de medidas contraceptivas; 13. A pressão arterial pode ser adequadamente controlada com ou sem medicação anti-hipertensiva, definida como pressão arterial ≤150/90 mm Hg, e a pressão arterial estava sob controle estável dentro de 1 semana antes da randomização.

14. Os pacientes devem ter se recuperado de toxicidade ou complicações se tiverem sido previamente submetidos a cirurgia ou radiação > 30Gy.

Critério de exclusão:

• Os indivíduos que atendem aos seguintes critérios não podem ser selecionados para este estudo:

  1. A patologia é câncer de pulmão de pequenas células (SCLC), incluindo câncer de pulmão misturado com SCLC e NSCLC;
  2. Há evidências de imagem de cavidades tumorais, inclusão tumoral ou invasão de grandes vasos. Além disso, a proximidade do tumor ao grande canal sanguíneo deve ser considerada e o risco de sangramento grave associado ao encolhimento/necrose do tumor após o tratamento com lenvatinibe deve ser excluído. (Os grandes vasos no tórax incluem a artéria pulmonar principal, artéria pulmonar esquerda, artéria pulmonar direita, 4 veias pulmonares, veia cava superior, veia cava inferior e aorta);
  3. Para a coorte A: indivíduos que usaram anteriormente anti-PD-1, PD-L1 ou outra imunoterapia e atendem às seguintes condições:
  1. A toxicidade que causou a descontinuação permanente ocorreu antes do término da imunoterapia;
  2. Antes da administração do medicamento do estudo, a toxicidade da imunoterapia anterior não foi recuperada ou não foi recuperada para o nível 0-1. O controle assintomático e estável da toxicidade endócrina nível 2 com terapia de reposição adequada é permitido para entrar no grupo;
  3. Eventos adversos que requerem agentes imunossupressores adicionais além dos corticosteroides, ou eventos adversos que ainda recorrem ao uso de corticosteroides durante imunoterapia prévia.

Para a coorte B e C: Tratamento prévio: drogas anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou drogas que visam outro receptor de células T estimulante ou co-inibidor (incluindo, mas não limitado a, CTLA- 4, OX-40, CD137, etc.); Drogas anti-pd-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou drogas que visam outro receptor de células T estimulante ou co-inibidor (incluindo, entre outros, CTLA-4, OX-40, CD137, etc. ); 4. Recebeu os seguintes tratamentos:

1. Recebeu terapia antitumoral sistêmica dentro de 2 semanas antes do tratamento, como quimioterapia, terapia direcionada, imunoterapia (incluindo fitoterapia chinesa com indicações antitumorais), etc.;
2. Anteriormente recebeu lenvatinibe, bevacizumabe, monoterapia com anlotinibe ou em combinação com medicamentos anti-PD-1/PD-L1
3. Ter recebido qualquer tratamento medicamentoso experimental dentro de 4 semanas antes do tratamento;
4. Recebeu grandes doses de drogas imunossupressoras dentro de 4 semanas antes do tratamento (glicocorticoide sistêmico excedendo 10mg/dia de prednisona ou sua dose equivalente);
5. Recebeu vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do tratamento (ou planeja receber vacina viva atenuada durante o período do estudo);
6. Recebeu cirurgia de grande porte (como cavidade aberta, toracotomia ou cirurgia de Kaifu) ou feridas cirúrgicas não cicatrizadas, úlceras ou fraturas dentro de 4 semanas antes do tratamento.

5. Danos cardiovasculares clinicamente significativos ocorreram dentro de 12 meses após a primeira dose do tratamento do estudo.

6. Doenças gastrointestinais que podem afetar a absorção oral dos medicamentos do estudo. 7. Fístula gastrointestinal anterior ou não gastrointestinal de grau ≥3. 8. Uma história de outras doenças malignas é conhecida e, a menos que o participante tenha sido submetido a tratamento potencialmente curativo, não há evidência de recorrência da doença nos 3 anos desde o início desse tratamento.

9. Alergia grave a IBI318 e lenvatinib. 10. Há derrame pleural/derrame abdominal clinicamente incontrolável (podem ser incluídos no grupo indivíduos que não precisem drenar o derrame ou interromper a drenagem por 3 dias sem aumento significativo do derrame); 11. Indivíduos que receberam radioterapia torácica superior a 30 Gy dentro de 6 meses antes do tratamento ou radioterapia paliativa de 30 Gy ou menos dentro de 7 dias antes do tratamento (permitindo o tratamento paliativo de lesões ósseas ou lesões intracranianas) Radioterapia); 12. Uma doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico (como o uso de medicamentos para aliviar a doença, glicocorticóides ou agentes imunossupressores) ocorreu dentro de 2 anos antes da primeira administração. Terapias alternativas (como tiroxina, insulina ou glicocorticoides fisiológicos para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não são consideradas tratamentos sistêmicos; 13. Transplante alogênico de órgão conhecido (exceto transplante de córnea) ou transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas; 14. Antes de iniciar o tratamento, não se recuperou totalmente da toxicidade e/ou complicações causadas por qualquer intervenção (ou seja, ≤ Grau 1 ou atingiu a linha de base, excluindo fadiga ou perda de cabelo); 15. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (isto é, anticorpo HIV 1/2 positivo); 16. Hepatite B ativa não tratada (definida como HBsAg positivo e o número de cópias HBV-DNA detectadas ao mesmo tempo é maior que o limite superior do valor normal do departamento de laboratório do centro de pesquisa);

Nota: Indivíduos com hepatite B que atendem aos seguintes critérios também podem ser incluídos no grupo:

1. Antes da primeira administração, a carga viral do HBV é inferior a 1.000 cópias/ml (200 UI/ml) e o indivíduo deve receber tratamento anti-HBV durante todo o tratamento quimioterápico do estudo para evitar a reativação viral
2. Para indivíduos com anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) e carga viral de HBV (-), não há necessidade de receber tratamento anti-HBV preventivo, mas é necessário monitoramento rigoroso da reativação do vírus 17 . Indivíduos infectados com HCV ativos (anticorpos positivos para HCV e nível de HCV-RNA é superior ao limite inferior de detecção); 18. As vacinas vivas foram vacinadas até 30 dias antes da primeira administração (ciclo 1, dia 1); Nota: É permitido receber vacina de vírus inativado para injeção contra influenza sazonal até 30 dias antes da primeira administração; no entanto, não é permitido receber vacina viva atenuada contra influenza para administração intranasal.

19. Mulheres grávidas ou lactantes; 20. Existem doenças sistêmicas graves ou incontroláveis, como:

1. O eletrocardiograma de repouso apresenta alterações importantes de ritmo, condução ou morfologia graves e de difícil controle, como bloqueio completo de ramo esquerdo, bloqueio cardíaco acima do grau II, arritmia ventricular ou fibrilação atrial;
2. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) estava abaixo do normal; 3）O intervalo QTc é estendido para mais de 480 ms；

4) Angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência cardíaca crônica de grau ≥ 2 da New York Heart Association (NYHA); 5) Infarto do miocárdio ocorreu dentro de 6 meses antes da inscrição; 6) História de pneumonia não infecciosa que requeira tratamento com glicocorticoide 1 ano antes da primeira administração, ou doença pulmonar intersticial clinicamente ativa atual; 7) Tuberculose ativa; 8) Existe uma infecção ativa ou descontrolada que requer tratamento sistêmico; 9) Há diverticulite clinicamente ativa, abscesso abdominal, obstrução gastrointestinal; 10) Doenças hepáticas como cirrose hepática, doença hepática descompensada, hepatite ativa aguda ou crônica; 11) Mau controle do diabetes (glicemia de jejum (GJ) > 10mmol/L); 12) As rotinas de urina sugerem que a proteína na urina é ≥++, e a quantificação da proteína na urina de 24 horas é confirmada como superior a 1,0 g; 13) Sujeitos que possuem transtornos mentais e não podem colaborar com o tratamento; 21. O histórico médico ou evidência de doença, tratamento anormal ou valores de exames laboratoriais que possam interferir nos resultados dos exames, impedir o sujeito de participar do estudo, ou o investigador acredita que não é adequado para inclusão nesta pesquisa.