Effektiviteten og sikkerheden af ​​det bispecifikke anti-PD-1/PD-L1-antistof IBI318 kombineret med Lenvatinib ved NSCLC.

Inklusionskriterier:

• Kvalificerede emner udvalgt til denne undersøgelse skal opfylde alle følgende kriterier:

  1. Underskrive skriftligt informeret samtykke før implementering af eventuelle forsøgsrelaterede procedurer;
  2. Alder ≥18 år og ≤75 år;
  3. Ingen grænse for køn;
  4. Kohorte A: histologisk eller cytologisk bekræftet lokalt fremskreden (IIIB-IIIC) eller metastatisk (stadie IV) NSCLC (International Association for the Study of Lung Cancer og Joint Committee on the American Classification of Cancer, TNM Lungecancer stadium 8) uden EGFR-genfølsom mutationer, ALK-genfusion eller ROS1-genfusion bekræftet af histologiske prøver, Tilbagefald efter svigt af førstelinje-anti-PD-1/PD-L1-antistofterapi, som følger:
  1. Kun én anti-PD-1/PD-L1 antistof monoterapi eller kombinationsterapi accepteres i det fremskredne stadium af sygdommen, og anden immunterapi er ikke tilladt;
  2. Tidligere anti-PD-1/L1 antistof monoterapi eller kombinationsterapi har den bedste helbredende effekt (i henhold til RECIST 1.1 kriterier) som delvis remission, fuldstændig remission eller stabil sygdom i ≥6 måneder (defineret som inden for 6 måneder fra den første medicinering) Der er ikke sket nogen sygdomsprogression);
  3. Sygdomsprogression bekræftet af billeddiagnostiske undersøgelser fandt sted under eller efter den seneste behandling.

Kohorte B: histologisk eller cytologisk bekræftet lokalt fremskreden (IIIB-IIIC) eller metastatisk (stadie IV) NSCLC (International Association for the Study of Lung Cancer og Joint Committee on the American Classification of Cancer, TNM Lungecancer stadium 8) med histologisk bekræftet EGFR -følsomme mutationer eller ALK-fusion, tilbagefald efter svigt af anti-EGFR-TKI- eller ALK-TKI-terapi, som følger:

Hos patienter med EGFR-tKI-følsomme mutationer kan den specifikke historie med tidligere EGFR-TKI-behandling være en af ​​følgende:

1. Der er ingen T790M-mutation i 20 exoner efter svigt af tidligere en eller to generationer af EGFR-TKI (inklusive gefitinib, erlotinib, icotinib og afatinib);
2. 20 exon T790M-mutationen opstod efter behandlingssvigt af første eller anden generation af EGFR-TKI monoterapi (inklusive gefitinib, erlotinib, icotinib og afatinib osv.), og sygdomsprogression kom tilbage efter behandling med osimertinib eller anden tredjegenerations EGFR-TKI ;
3. Svigt af tidligere osimertinib eller anden tredjegenerations EGFR-TKI-terapi som førstelinjebehandling (uanset EGFR T790M-mutationsstatus);

4. De, der får lov til at modtage neoadjuverende/adjuverende målrettet behandling i det tidlige stadie og udvikler lægemiddelresistens efter efterfølgende adjuverende målrettet terapi, og deres lægemiddelresistensstatus opfylder et af de tre krav til appel.

   For patienter med ALK-fusions-NSCLC bør sygdomsprogression forekomme efter tilstrækkelig ALK-TKI-behandling, og der er ingen mulighed for efterfølgende målrettet behandling.

   Kohorte C: Lokalt fremskreden NSCLC, der ikke er egnet til radikal kirurgi eller strålebehandling, eller som har fået tilbagefald uden systematisk behandling, eller som er metastaseret uden systematisk behandling og er negativ for PD-L1-ekspression. Patienter, der tidligere har modtaget neoadjuverende eller adjuverende terapi, kan også modtage neoadjuverende eller adjuverende terapi (men neoadjuverende eller adjuverende terapi er kemoterapi/strålebehandling, ikke immunterapi), og afslutningen af ​​neoadjuverende/adjuverende terapi bør være ≥6 måneder efter tumorprogression; Hvis den patologiske type er adenokarcinom, bør fraværet af EGFR-følsomme mutationer eller ALK-fusion eller ROS1-fusion bekræftes. Negativ ekspression af PD-L1 blev defineret som TPS <1% under anvendelse af 22C3-test.

5. I henhold til evalueringskriterierne for effekten af ​​solide tumorer (RECIST v1.1 version) er der mindst én billeddannende målbar læsion. De læsioner, der er lokaliseret i strålefeltet fra den tidligere strålebehandling, kan betragtes som målbare læsioner, hvis fremskridtet er bekræftet; 6. Forsøgspersoner med hjernemetastaser asymptomatiske eller med stabile symptomer efter lokal behandling tillades inkluderet i gruppen, så længe forsøgspersonerne opfylder følgende betingelser:

1. Der er målbare læsioner uden for centralnervesystemet;
2. ingen symptomer på centralnervesystemet eller ingen forværring af symptomer inden for mindst 2 uger;
3. Intet behov for glukokortikoidbehandling eller stop glukokortikoidbehandling inden for 7 dage før den første administration, eller doseringen af ​​glukokortikoid er stabil og reduceret til mindre end 10 mg/dag prednison (eller tilsvarende dosis) inden for 7 dage før den første administration; 7. Forsøgspersoner har tilladelse til at modtage palliativ strålebehandling (inklusive kraniocerebral strålebehandling for symptomatiske hjernemetastaser), men strålebehandlingen skal være afsluttet mindst 1 uge før indskrivning, og den stråleterapirelaterede toksicitet skal genoprettes til mindre end eller lig med 1 grad ( CTCAE 5.0, bortset fra hårtab).

8. ECOG score 0-1 point; 9. Forventet overlevelsestid > 3 måneder; 10. Tilstrækkelig organfunktion, forsøgspersoner skal opfylde følgende laboratorieindikatorer:

1. Den absolutte værdi af neutrofiler (ANC) ≥1,5x109/L, når der ikke er brugt nogen granulocytkolonistimulerende faktor inden for de seneste 14 dage;
2. I tilfælde af ingen blodtransfusion inden for de seneste 14 dage, blodplader ≥100×109/L;
3. Inden for de seneste 14 dage uden blodtransfusion eller erythropoietin, hæmoglobin >9g/dL;
4. Total bilirubin≤1,5×øvre normalgrænse (ULN);
5. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) inden for ≤2,5×ULN (personer med levermetastaser må have ALT eller ASAT ≤5×ULN);
6. Serumkreatinin ≤1,5×ULN og kreatininclearance-hastighed (beregnet ved Cockcroft-Gault-formel) ≥50ml/min;
7. God koagulationsfunktion, defineret som International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT) ≤ 1,5 gange ULN;
8. Normal skjoldbruskkirtelfunktion er defineret som thyreoidea-stimulerende hormon (TSH) inden for det normale område. Hvis baseline-TSH er uden for normalområdet, kan forsøgspersoner, hvis totale T3 (eller FT3) og FT4 er inden for det normale område, også inkluderes i gruppen;
9. Myokardieenzymspektrum er inden for det normale område (f.eks. kan simple laboratorieabnormaliteter, som af investigator vurderes at være uden klinisk betydning, også inkluderes i gruppen); 11. For kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder, en urin- eller serumgraviditetstest, og resultatet skal være negativt inden for 3 dage før modtagelse af den første administration af studielægemidlet (dag 1 i cyklus 1). Hvis resultatet af uringraviditetstesten ikke kan bekræftes som negativt, er en blodgraviditetstest påkrævet. Kvinder i ikke-bærende alder defineres som mindst 1 år efter overgangsalderen eller har gennemgået kirurgisk sterilisation eller hysterektomi; 12. Hvis der er risiko for befrugtning, skal alle forsøgspersoner (hvad enten det er mænd eller kvinder) have en lav årlig fejlrate under hele behandlingsperioden indtil 120 dage efter den sidste indgivelse af undersøgelseslægemiddel (eller 180 dage efter den sidste indgivelse af forsøgslægemiddel) Mindre end 1 % af præventionsforanstaltninger; 13. Blodtrykket kan kontrolleres tilstrækkeligt med eller uden antihypertensiv medicin, defineret som blodtryk ≤150/90 mm Hg, og blodtrykket var under stabil kontrol inden for 1 uge før randomisering.

14. Patienter skal være kommet sig over toksicitet eller komplikationer, hvis de tidligere har modtaget operation eller stråling > 30Gy.

Ekskluderingskriterier:

• Emner, der opfylder følgende kriterier, kan ikke udvælges til denne undersøgelse:

  1. Patologien er småcellet lungekræft (SCLC), herunder lungekræft blandet med SCLC og NSCLC;
  2. Der er billeddiagnostiske tegn på tumorhulrum, tumorinklusion eller invasion af store kar. Desuden bør tumorens nærhed til den store blodkanal overvejes, og risikoen for alvorlig blødning forbundet med tumorsvind/nekrose efter behandling med lenvatinib bør udelukkes. (De store kar i brystet omfatter hovedlungearterie, venstre lungearterie, højre lungearterie, 4 lungevener, superior vena cava, inferior vena cava og aorta);
  3. Til kohorte A: forsøgspersoner, der tidligere har brugt anti-PD-1, PD-L1 eller anden immunterapi og opfylder følgende betingelser:
  1. Den toksicitet, der forårsagede permanent seponering, fandt sted før afslutningen af ​​immunterapi;
  2. Før administrationen af ​​undersøgelseslægemidlet er toksiciteten af ​​den tidligere immunterapi ikke kommet sig eller er ikke kommet sig til niveau 0-1. Asymptomatisk og stabil kontrol af endokrin toksicitet niveau 2 med passende erstatningsterapi tillades at komme ind i gruppen;
  3. Bivirkninger, der kræver yderligere immunsuppressive midler ud over kortikosteroider, eller bivirkninger, der stadig gentager sig ved brug af kortikosteroider under tidligere immunterapi.

Til kohorte B og C: Forudgående behandling: anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-lægemidler eller lægemidler, der er målrettet mod en anden stimulerende eller co-hæmmende T-cellereceptor (inklusive men ikke begrænset til CTLA- 4, OX-40, CD137, etc.); Anti-pd-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-lægemidler eller lægemidler, der er målrettet mod en anden stimulerende eller co-hæmmende T-cellereceptor (herunder, men ikke begrænset til, CTLA-4, OX-40, CD137 osv. ); 4. Har modtaget følgende behandlinger:

1. Modtog systemisk antitumorbehandling inden for 2 uger før behandling, såsom kemoterapi, målrettet terapi, immunterapi (herunder kinesisk urtemedicin med antitumorindikationer) osv.;
2. Tidligere modtaget lenvatinib, bevacizumab, anlotinib monoterapi eller i kombination med anti-PD-1 / PD-L1 lægemidler
3. Har modtaget nogen afprøvende lægemiddelbehandling inden for 4 uger før behandling;
4. Modtog store doser af immunsuppressive lægemidler inden for 4 uger før behandling (systemisk glukokortikoid over 10 mg/dag prednison eller dens tilsvarende dosis);
5. Modtog levende svækket vaccine inden for 4 uger før behandling (eller planlægger at modtage levende svækket vaccine i undersøgelsesperioden);
6. Har modtaget større operationer (såsom åbent hulrum, thorakotomi eller Kaifu-operation) eller uhelede operationssår, sår eller frakturer inden for 4 uger før behandling.

5. Klinisk signifikant kardiovaskulær skade opstod inden for 12 måneder efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

6. Gastrointestinale sygdomme, der kan påvirke oral absorption af undersøgelseslægemidler. 7. Tidligere gastrointestinal eller grad ≥3 non-gastrointestinal fistel. 8. Der kendes en anamnese med andre maligniteter, og medmindre deltageren har gennemgået potentielt helbredende behandling, er der ingen tegn på sygdomsgentagelse i de 3 år, der er gået siden starten af ​​den pågældende behandling.

9. Alvorlig allergi over for IBI318 og lenvatinib. 10. Der er klinisk ukontrollerbar pleural effusion/abdominal effusion (personer, der ikke behøver at dræne effusionen eller stoppe dræningen i 3 dage uden en signifikant stigning i effusion kan inkluderes i gruppen); 11. Forsøgspersoner, der har modtaget thoraxstrålebehandling på mere end 30 Gy inden for 6 måneder før behandling eller palliativ strålebehandling på 30 Gy eller mindre inden for 7 dage før behandling (tillader palliativ behandling af knoglelæsioner eller intrakranielle læsioner) Strålebehandling); 12. En aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling (såsom brug af sygdomslindrende lægemidler, glukokortikoider eller immunsuppressive midler) opstod inden for 2 år før den første administration. Alternative behandlinger (såsom thyroxin, insulin eller fysiologiske glukokortikoider mod binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som systemiske behandlinger; 13. Kendt allogen organtransplantation (undtagen hornhindetransplantation) eller allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation; 14. Før behandlingen påbegyndes, ikke er kommet sig fuldstændigt fra toksicitet og/eller komplikationer forårsaget af nogen intervention (dvs. ≤ Grad 1 eller nået baseline, eksklusive træthed eller hårtab); 15. Kendt historie med human immundefekt virus (HIV) infektion (dvs. HIV 1/2 antistof positiv); 16. Ubehandlet aktiv hepatitis B (defineret som HBsAg-positiv og antallet af HBV-DNA-kopier påvist på samme tid er større end den øvre grænse for normalværdien af ​​forskningscentrets laboratorieafdeling);

Bemærk: Hepatitis B-personer, der opfylder følgende kriterier, kan også inkluderes i gruppen:

1. Før den første administration er HBV-virusmængden mindre end 1000 kopier/ml (200 IE/ml), og forsøgspersonen bør modtage anti-HBV-behandling under hele studiets kemoterapibehandling for at undgå viral reaktivering
2. For forsøgspersoner med anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) og HBV viral load (-), er der ikke behov for at modtage forebyggende anti-HBV-behandling, men tæt overvågning af virusreaktivering er påkrævet 17 . Aktive HCV-inficerede forsøgspersoner (HCV-antistofpositive og HCV-RNA-niveau er højere end den nedre detektionsgrænse); 18. Levende vacciner er blevet vaccineret inden for 30 dage før den første administration (cyklus 1, dag 1); Bemærk: Det er tilladt at modtage inaktiveret virusvaccine til sæsonbestemt influenzainjektion inden for 30 dage før den første administration; det er dog ikke tilladt at modtage levende svækket influenzavaccine til intranasal administration.

19. Gravide eller ammende kvinder; 20. Der er nogen alvorlige eller ukontrollerbare systemiske sygdomme, såsom:

1. Hvile-elektrokardiogrammet har store abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi, som er alvorlige og svære at kontrollere, såsom komplet venstre grenblok, hjerteblok over grad II, ventrikulær arytmi eller atrieflimren;
2. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) var lavere end normalt; 3）QTc-intervallet forlænges til mere end 480 ms；

4) Ustabil angina pectoris, kongestiv hjertesvigt, kronisk hjertesvigt af New York Heart Association (NYHA) grad ≥ 2; 5) Myokardieinfarkt opstod inden for 6 måneder før indskrivning; 6) En anamnese med ikke-infektiøs lungebetændelse, der kræver glukokortikoidbehandling inden for 1 år før den første administration, eller aktuel klinisk aktiv interstitiel lungesygdom; 7) Aktiv tuberkulose; 8) Der er en aktiv eller ukontrolleret infektion, der kræver systemisk behandling; 9) Der er klinisk aktiv diverticulitis, abdominal absces, gastrointestinal obstruktion; 10) Leversygdomme såsom levercirrhosis, dekompenseret leversygdom, akut eller kronisk aktiv hepatitis; 11) Dårlig kontrol af diabetes (fastende blodsukker (FBG)> 10 mmol/L); 12) Urinrutiner tyder på, at urinprotein er ≥++, og 24-timers urinproteinkvantificering er bekræftet til at være større end 1,0 g; 13) Forsøgspersoner, der har psykiske lidelser og ikke kan samarbejde med behandlingen; 21. Sygehistorien eller sygdomsbeviset, unormal behandling eller laboratorietestværdier, der kan interferere med testresultaterne, forhindrer forsøgspersonen i at deltage i undersøgelsen, eller efterforskeren mener, at det ikke er egnet til at inkludere denne forskning.