Bispesifisen anti-PD-1/PD-L1-vasta-aineen IBI318 tehokkuus ja turvallisuus yhdessä lenvatinibin kanssa NSCLC:ssä.

Sisällyttämiskriteerit:

• Tähän tutkimukseen valittujen tutkimusaiheiden on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit:

  1. allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumus ennen minkään tutkimukseen liittyvien menettelyjen toteuttamista;
  2. Ikä ≥18 vuotta vanha ja ≤75 vuotta vanha;
  3. Ei rajoituksia sukupuoleen;
  4. Kohortti A: histologisesti tai sytologisesti vahvistettu paikallisesti edennyt (IIIB-IIIC) tai metastaattinen (vaihe IV) NSCLC (International Association for the Study of Lung Cancer ja Joint Committee on the American Classification of Cancer, TNM Lung cancer stage 8) ilman EGFR-geeniherkkiä mutaatiot, ALK-geenifuusio tai ROS1-geenifuusio, joka on vahvistettu histologisilla näytteillä, uusiutuminen ensilinjan anti-PD-1/PD-L1-vasta-ainehoidon epäonnistumisen jälkeen seuraavasti:
  1. Vain yksi anti-PD-1/PD-L1-vasta-aine monoterapia tai yhdistelmähoito hyväksytään taudin pitkälle edenneessä vaiheessa, eikä muu immunoterapia ole sallittu;
  2. Aiemmalla anti-PD-1/L1-vasta-ainemonoterapialla tai yhdistelmähoidolla on paras parantava vaikutus (RECIST 1.1 -kriteerien mukaan) osittaisena, täydellisenä remissiona tai stabiilina sairautena ≥6 kuukauden ajan (määriteltynä 6 kuukauden sisällä ensimmäisestä lääkityksestä) taudin etenemistä ei ole tapahtunut);
  3. Kuvantamistutkimuksilla vahvistettu sairauden eteneminen tapahtui viimeisimmän hoidon aikana tai sen jälkeen.

Kohortti B: histologisesti tai sytologisesti vahvistettu paikallisesti edennyt (IIIB-IIIC) tai metastaattinen (vaihe IV) NSCLC (International Association for the Study of Lung Cancer ja Joint Committee on the American Classification of Cancer, TNM Lung cancer stage 8) ja histologisesti vahvistettu EGFR -herkät mutaatiot tai ALK-fuusio, uusiutuminen anti-EGFR-TKI- tai ALK-TKI-hoidon epäonnistumisen jälkeen seuraavasti:

Potilailla, joilla on herkkiä EGFR-tKI-mutaatioita, aikaisemman EGFR-TKI-hoidon spesifinen historia voi olla jokin seuraavista:

1. 20 eksonissa ei ole T790M-mutaatiota yhden tai kahden edellisen EGFR-TKI-sukupolven (mukaan lukien gefitinibi, erlotinibi, ikotinibi ja afatinibi) epäonnistumisen jälkeen;
2. 20 eksonin T790M-mutaatio tapahtui ensimmäisen tai toisen sukupolven EGFR-TKI-monoterapian (mukaan lukien gefitinibi, erlotinibi, ikotinibi ja afatinibi jne.) hoidon epäonnistumisen jälkeen, ja taudin eteneminen uusiutui osimertinibillä tai muulla kolmannen sukupolven EGFR-TKI-hoidon jälkeen. ;
3. Aikaisemman osimertinibi- tai muun kolmannen sukupolven EGFR-TKI-hoidon epäonnistuminen ensilinjan hoitona (riippumatta EGFR T790M -mutaatiosta);

4. Ne, joilla on lupa saada neoadjuvantti/adjuvanttikohdennettua hoitoa varhaisessa vaiheessa ja joilla kehittyy lääkeresistenssi myöhemmän kohdennetun adjuvanttihoidon jälkeen, ja heidän lääkeresistenssinsa täyttää yhden valituksen kolmesta vaatimuksesta.

   Potilailla, joilla on ALK-fuusio-NSSCLC, taudin etenemisen tulisi tapahtua riittävän ALK-TKI-hoidon jälkeen, eikä myöhempään kohdennettuun hoitoon ole mahdollisuutta.

   Kohortti C: Paikallisesti edennyt NSCLC, joka ei sovellu radikaaliin leikkaukseen tai sädehoitoon tai joka on uusiutunut ilman systemaattista hoitoa tai joka on metastasoitunut ilman systemaattista hoitoa ja on negatiivinen PD-L1:n ilmentymiselle. Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin neoadjuvantti- tai adjuvanttihoitoa, voivat saada myös neoadjuvantti- tai adjuvanttihoitoa (mutta neoadjuvantti- tai adjuvanttihoito on kemoterapiaa/sädehoitoa, ei immunoterapiaa), ja neoadjuvantti-/adjuvanttihoidon päättymisen tulee olla ≥6 kuukautta kasvaimen etenemisen jälkeen; Jos patologinen tyyppi on adenokarsinooma, EGFR-herkkien mutaatioiden tai ALK-fuusion tai ROS1-fuusion puuttuminen tulee varmistaa. PD-L1:n negatiivinen ilmentyminen määriteltiin TPS:ksi <1 % käyttämällä 22C3-testiä.

5. Kiinteiden kasvainten tehokkuuden arviointikriteerien mukaan (RECIST v1.1 versio) on olemassa ainakin yksi kuvantamisen mitattavissa oleva leesio. Edellisen sädehoidon säteilykentässä olevia vaurioita voidaan pitää mitattavissa olevina vaurioina, jos eteneminen varmistuu; 6. Koehenkilöt, joilla on oireettomia tai vakaita oireita paikallisen hoidon jälkeen aivometastaaseilla, voidaan ottaa mukaan ryhmään, kunhan koehenkilöt täyttävät seuraavat ehdot:

1. Keskushermoston ulkopuolella on mitattavissa olevia vaurioita;
2. ei keskushermoston oireita tai oireiden pahenemista vähintään 2 viikon kuluessa;
3. Glukokortikoidihoitoa ei tarvita tai glukokortikoidihoito lopetetaan 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä antoa, tai glukokortikoidin annos on vakaa ja se pienennetään alle 10 mg:aan/vrk prednisonia (tai vastaavaan annokseen) 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä antoa; 7. Koehenkilöt voivat saada palliatiivista sädehoitoa (mukaan lukien aivoaivojen oireiden aiheuttamien etäpesäkkeiden sädehoito), mutta sädehoito on saatava päätökseen vähintään 1 viikko ennen ilmoittautumista, ja sädehoitoon liittyvä toksisuus tulee palauttaa alle tai yhtä suureksi kuin 1 astetta ( CTCAE 5.0, paitsi hiustenlähtöön).

8. ECOG-pisteet 0-1 pistettä; 9. Odotettu eloonjäämisaika > 3 kuukautta; 10. Riittävä elimen toiminta, koehenkilöiden on täytettävä seuraavat laboratorioindikaattorit:

1. Neutrofiilien absoluuttinen arvo (ANC) ≥1,5 x 109/L, kun granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää ei ole käytetty viimeisen 14 päivän aikana;
2. Jos verensiirtoa ei ole tehty viimeisten 14 päivän aikana, verihiutaleet ≥100 × 109/l;
3. Viimeisten 14 päivän aikana ilman verensiirtoa tai erytropoietiinia, hemoglobiini > 9 g/dl;
4. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ylempi normaalin raja (ULN);
5. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) alueella < 2,5 × ULN (potilailla, joilla on maksametastaaseja, sallitaan ALT tai AST ≤ 5 × ULN);
6. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN ja kreatiniinin puhdistumanopeus (laskettu Cockcroft-Gaultin kaavalla) ≥ 50 ml/min;
7. Hyvä hyytymistoiminto, joka määritellään kansainväliseksi normalisoiduksi suhteeksi (INR) tai protrombiiniajaksi (PT) ≤ 1,5 kertaa ULN;
8. Normaali kilpirauhasen toiminta määritellään kilpirauhasta stimuloivaksi hormoniksi (TSH) normaalialueella. Jos lähtötason TSH on normaalin alueen ulkopuolella, ryhmään voidaan sisällyttää myös henkilöt, joiden kokonais-T3 (tai FT3) ja FT4 ovat normaalin alueen sisällä;
9. Sydänlihaksen entsyymispektri on normaalialueella (esimerkiksi yksinkertaiset laboratoriopoikkeavuudet, joilla tutkija ei katso olevan kliinistä merkitystä, voidaan myös sisällyttää ryhmään); 11. Hedelmällisessä iässä oleville naispuolisille koehenkilöille virtsan tai seerumin raskaustestin ja tuloksen tulee olla negatiivinen 3 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antamista (syklin 1 päivä 1). Jos virtsan raskaustestin tulosta ei voida vahvistaa negatiiviseksi, tarvitaan verikoe. Hedelmällisessä iässä olevat naiset määritellään vähintään 1 vuoden vaihdevuosien jälkeen tai niille, joille on tehty kirurginen sterilointi tai kohdunpoisto; 12. Jos on olemassa hedelmöittymisriski, kaikkien koehenkilöiden (miehillä tai naisilla) on omaksuttava alhainen vuotuinen epäonnistumisprosentti koko hoitojakson ajan 120 päivään viimeisestä tutkimuslääkkeen annosta (tai 180 päivää viimeisen tutkimuslääkkeen annon jälkeen). yli 1 % ehkäisytoimenpiteistä; 13. Verenpainetta voidaan hallita riittävästi verenpainelääkkeillä tai ilman sitä, mikä määritellään verenpaineeksi ≤150/90 mmHg, ja verenpaine oli vakaassa hallinnassa viikon aikana ennen satunnaistamista.

14. Potilaiden on oltava toipuneet myrkyllisyydestä tai komplikaatioista, jos he ovat aiemmin saaneet leikkausta tai sädehoitoa > 30Gy.

Poissulkemiskriteerit:

• Koehenkilöitä, jotka täyttävät seuraavat kriteerit, ei voida valita tähän tutkimukseen:

  1. Patologia on pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC), mukaan lukien keuhkosyöpä sekoitettuna SCLC:hen ja NSCLC:hen;
  2. On kuvantamisen näyttöä kasvaimen tyhjiöistä, kasvaimen inkluusiosta tai suurten suonien invaasiosta. Lisäksi kasvaimen läheisyys suureen verikanavaan on otettava huomioon ja tuumorin kutistumiseen/nekroosiin liittyvä vakavan verenvuodon riski lenvatinibihoidon jälkeen on suljettava pois. (Rintakehän suuret suonet sisältävät pääkeuhkovaltimon, vasemman keuhkovaltimon, oikean keuhkovaltimon, 4 keuhkolaskimoa, ylempi onttolaskimo, inferior onttolaskimo ja aortta);
  3. Kohorttiin A: koehenkilöt, jotka ovat aiemmin käyttäneet anti-PD-1-, PD-L1- tai muuta immunoterapiaa ja täyttävät seuraavat ehdot:
  1. Pysyvän lopettamisen aiheuttanut toksisuus tapahtui ennen immunoterapian lopettamista;
  2. Ennen tutkimuslääkkeen antamista aikaisemman immunoterapian toksisuus ei ole palautunut tai ei ole palautunut tasolle 0-1. Oireeton ja vakaa endokriinisen toksisuuden tason 2 hallinta asianmukaisella korvaushoidolla saa tulla ryhmään;
  3. Haittatapahtumat, jotka vaativat muita immunosuppressiivisia aineita kortikosteroidien lisäksi, tai haittatapahtumat, jotka toistuvat edelleen käytettäessä kortikosteroideja aikaisemman immunoterapian aikana.

Kohortti B ja C: Aiempi hoito: anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD-L2-lääkkeet tai lääkkeet, jotka kohdistuvat toiseen stimuloivaan tai samanaikaisesti estävään T-solureseptoriin (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta CTLA- 4, OX-40, CD137 jne.); Anti-pd-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD-L2-lääkkeet tai lääkkeet, jotka kohdistuvat toiseen stimuloivaan tai samanaikaisesti estävään T-solureseptoriin (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, CTLA-4, OX-40, CD137 jne. ); 4. olet saanut seuraavat hoidot:

1. Saatu systeemistä kasvainten vastaista hoitoa 2 viikon sisällä ennen hoitoa, kuten kemoterapiaa, kohdennettua hoitoa, immunoterapiaa (mukaan lukien kiinalainen kasviperäinen lääke, jossa on kasvainten vastaisia ​​indikaatioita) jne.;
2. Aiemmin saanut lenvatinibia, bevasitsumabia, anlotinibia monoterapiana tai yhdessä anti-PD-1/PD-L1-lääkkeiden kanssa
3. olet saanut tutkimuslääkehoitoa 4 viikon sisällä ennen hoitoa;
4. Sai suuria annoksia immunosuppressiivisia lääkkeitä 4 viikon sisällä ennen hoitoa (systeeminen glukokortikoidi yli 10 mg/vrk prednisonia tai sitä vastaavaa annosta);
5. Saatu elävän heikennetyn rokotteen 4 viikon sisällä ennen hoitoa (tai aiot saada elävää heikennettyä rokotetta tutkimusjakson aikana);
6. Sinulle on tehty suuri leikkaus (kuten avoontelo-, rintakehä- tai Kaifu-leikkaus) tai parantumattomia leikkaushaavoja, haavaumia tai murtumia 4 viikon sisällä ennen hoitoa.

5. Kliinisesti merkittävä kardiovaskulaarinen vaurio ilmeni 12 kuukauden sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta.

6. Ruoansulatuskanavan sairaudet, jotka voivat vaikuttaa tutkimuslääkkeiden oraaliseen imeytymiseen. 7. Aiempi gastrointestinaalinen tai ≥3 asteen ei-gastrointestinaalinen fisteli. 8. Muiden pahanlaatuisten kasvainten historia tiedetään, ja ellei osallistuja ole käynyt mahdollisesti parantavaa hoitoa, taudin uusiutumisesta ei ole näyttöä kolmen vuoden aikana hoidon aloittamisesta.

9. Vaikea allergia IBI318:lle ja lenvatinibille. 10. On kliinisesti hallitsematon keuhkopussin effuusio/vatsan effuusio (potilaat, joiden ei tarvitse tyhjentää effuusiota tai lopettaa vedenpoistoa 3 päiväksi ilman merkittävää effuusion lisääntymistä, voidaan sisällyttää ryhmään); 11. Potilaat, jotka ovat saaneet yli 30 Gy:n rintakehän sädehoitoa 6 kuukauden aikana ennen hoitoa tai palliatiivista sädehoitoa 30 Gy tai vähemmän 7 päivän aikana ennen hoitoa (mahdollistaa luuvaurioiden tai kallonsisäisten leesioiden palliatiivisen hoidon). Sädehoito); 12. Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa (kuten sairautta lievittävien lääkkeiden, glukokortikoidien tai immunosuppressiivisten aineiden käyttöä), ilmaantui 2 vuoden sisällä ennen ensimmäistä antoa. Vaihtoehtoisia hoitoja (kuten tyroksiini, insuliini tai fysiologiset glukokortikoidit lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisinä hoitoina. 13. Tunnettu allogeeninen elinsiirto (paitsi sarveiskalvonsiirto) tai allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto; 14. Ennen hoidon aloittamista et ole täysin toipunut minkään toimenpiteen aiheuttamasta toksisuudesta ja/tai komplikaatioista (ts. ≤ aste 1 tai saavuttanut lähtötason, lukuun ottamatta väsymystä tai hiustenlähtöä); 15. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio (eli HIV 1/2 vasta-ainepositiivinen); 16. Hoitamaton aktiivinen hepatiitti B (määritelty HBsAg-positiiviseksi ja samanaikaisesti havaittujen HBV-DNA-kopioiden määrä on suurempi kuin tutkimuskeskuksen laboratorioosaston normaaliarvon yläraja);

Huomautus: Hepatiitti B -potilaat, jotka täyttävät seuraavat kriteerit, voidaan myös sisällyttää ryhmään:

1. Ennen ensimmäistä antoa HBV-viruskuorma on alle 1000 kopiota/ml (200 IU/ml), ja koehenkilön tulee saada anti-HBV-hoitoa koko tutkimuksen ajan kemoterapialääkkeellä viruksen uudelleenaktivoitumisen välttämiseksi.
2. Koehenkilöille, joilla on anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) ja HBV-viruskuorma (-), ei tarvitse saada ennaltaehkäisevää anti-HBV-hoitoa, mutta virusten uudelleenaktivoitumista on seurattava tarkasti 17 . Aktiiviset HCV-infektoituneet kohteet (HCV-vasta-ainepositiivinen ja HCV-RNA-taso on korkeampi kuin havaitsemisen alaraja); 18. Elävät rokotteet on rokotettu 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä antoa (jakso 1, päivä 1); Huomautus: Inaktivoidun virusrokotteen saaminen kausi-influenssainjektiota varten on sallittua 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä antoa; Elävää, heikennettyä influenssarokotetta ei kuitenkaan saa antaa nenänsisäistä antoa varten.

19. Raskaana olevat tai imettävät naiset; 20. On olemassa vakavia tai hallitsemattomia systeemisiä sairauksia, kuten:

1. Lepoelektrokardiogrammissa on merkittäviä rytmi-, johtumis- tai morfologian poikkeavuuksia, jotka ovat vakavia ja vaikeasti hallittavissa, kuten täydellinen vasemman nipun haarakatkos, sydänkatkos yli asteen II, kammioarytmia tai eteisvärinä;
2. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) oli normaalia pienempi; 3) QTc-väli on pidennetty yli 480 ms；

4) Epästabiili angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, krooninen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin (NYHA) asteikolla ≥ 2; 5) Sydäninfarkti tapahtui 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista; 6) glukokortikoidihoitoa vaatinut ei-tarttuva keuhkokuume vuoden sisällä ennen ensimmäistä antoa tai nykyinen kliinisesti aktiivinen interstitiaalinen keuhkosairaus; 7) aktiivinen tuberkuloosi; 8) On olemassa aktiivinen tai hallitsematon infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa; 9) On kliinisesti aktiivinen divertikuliitti, vatsan paise, maha-suolikanavan tukos; 10) Maksasairaudet, kuten maksakirroosi, dekompensoitunut maksasairaus, akuutti tai krooninen aktiivinen hepatiitti; 11) Huono diabeteksen hallinta (paastoverenglukoosi (FBG) > 10 mmol/l); 12) Virtsarutiinit viittaavat siihen, että virtsan proteiini on ≥++, ja 24 tunnin virtsan proteiinin kvantifiointi vahvistetaan olevan suurempi kuin 1,0 g; 13) koehenkilöt, joilla on mielenterveysongelmia ja jotka eivät voi tehdä yhteistyötä hoidon kanssa; 21. Lääkehistoria tai sairauden näyttö, poikkeava hoito- tai laboratoriotestiarvot, jotka voivat häiritä testituloksia, estää tutkittavaa osallistumasta tutkimukseen tai tutkija uskoo, että se ei sovellu tähän tutkimukseen.