De werkzaamheid en veiligheid van het bispecifieke anti-PD-1/PD-L1-antilichaam IBI318 gecombineerd met lenvatinib bij NSCLC.

Inclusiecriteria:

• In aanmerking komende proefpersonen die voor dit onderzoek zijn geselecteerd, moeten aan alle volgende criteria voldoen:

  1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekenen alvorens procedures met betrekking tot het onderzoek te implementeren;
  2. Leeftijd ≥18 jaar en ≤75 jaar;
  3. Geen limiet op het geslacht;
  4. Cohort A: histologisch of cytologisch bevestigd lokaal gevorderd (IIIB-IIIC) of gemetastaseerd (stadium IV) NSCLC (International Association for the Study of Lung Cancer and Joint Committee on the American Classification of Cancer, TNM Lung cancer stadium 8) zonder EGFR-gengevoelig mutaties, ALK-genfusie of ROS1-genfusie bevestigd door histologische monsters, Terugval na falen van eerstelijns anti-PD-1 /PD-L1 antilichaamtherapie, als volgt:
  1. Slechts één monotherapie of combinatietherapie met anti-PD-1/PD-L1-antilichamen wordt geaccepteerd in het gevorderde stadium van de ziekte en andere immunotherapie is niet toegestaan;
  2. Eerdere monotherapie of combinatietherapie met anti-PD-1/L1-antilichamen heeft het beste curatieve effect (volgens RECIST 1.1-criteria) als gedeeltelijke remissie, volledige remissie of stabiele ziekte gedurende ≥6 maanden (gedefinieerd als binnen 6 maanden na de eerste medicatie) Er is geen ziekteprogressie opgetreden);
  3. Ziekteprogressie bevestigd door beeldvormingsonderzoeken vond plaats tijdens of na de meest recente behandeling.

Cohort B: histologisch of cytologisch bevestigd lokaal gevorderd (IIIB-IIIC) of gemetastaseerd (stadium IV) NSCLC (International Association for the Study of Lung Cancer and Joint Committee on the American Classification of Cancer, TNM Lung cancer stage 8) met histologisch bevestigde EGFR gevoelige mutaties of ALK-fusie, terugval na falen van anti-EGFR-TKI- of ALK-TKI-therapie, als volgt:

Bij patiënten met EGFR-tKI-gevoelige mutaties kan de specifieke geschiedenis van eerdere EGFR-TKI-behandeling een van de volgende zijn:

1. Er is geen T790M-mutatie in 20 exon na het falen van vorige één of twee generaties EGFR-TKI (waaronder gefitinib, erlotinib, icotinib en afatinib);
2. De 20 exon T790M-mutatie trad op na het falen van de behandeling van de eerste of tweede generatie EGFR-TKI-monotherapie (waaronder gefitinib, erlotinib, icotinib en afatinib, enz.), en de ziekteprogressie keerde terug na behandeling met osimertinib of een andere derde generatie EGFR-TKI ;
3. Falen van eerdere osimertinib- of andere EGFR-TKI-therapie van de derde generatie als eerstelijnsbehandeling (ongeacht de EGFR T790M-mutatiestatus);

4. Degenen die in een vroeg stadium neoadjuvante/adjuvante gerichte therapie mogen krijgen en resistentie tegen geneesmiddelen ontwikkelen na daaropvolgende adjuvante gerichte therapie, en hun geneesmiddelresistentiestatus voldoet aan een van de drie vereisten voor beroep.

   Voor patiënten met ALK-fusie-NSCLC zou ziekteprogressie moeten optreden na adequate ALK-TKI-behandeling en is er geen mogelijkheid voor daaropvolgende gerichte therapie.

   Cohort C: Lokaal gevorderde NSCLC die niet geschikt is voor radicale chirurgie of radiotherapie, of die is teruggevallen zonder systematische behandeling, of die is uitgezaaid zonder systematische behandeling en negatief is voor PD-L1-expressie. Patiënten die eerder neoadjuvante of adjuvante therapie hebben gekregen, kunnen ook neoadjuvante of adjuvante therapie krijgen (maar neoadjuvante of adjuvante therapie is chemotherapie/radiotherapie, geen immunotherapie), en het einde van de neoadjuvante/adjuvante therapie moet ≥6 maanden na tumorprogressie zijn; Als het pathologische type adenocarcinoom is, moet de afwezigheid van EGFR-gevoelige mutaties of ALK-fusie of ROS1-fusie worden bevestigd. Negatieve expressie van PD-L1 werd gedefinieerd als TPS <1% met behulp van de 22C3-test.

5. Volgens de beoordelingscriteria voor de werkzaamheid van solide tumoren (versie RECIST v1.1) is er ten minste één beeldvormende meetbare laesie. De laesies in het bestralingsveld van de vorige radiotherapie kunnen als meetbare laesies worden beschouwd als de voortgang wordt bevestigd; 6. Proefpersonen met asymptomatische hersenmetastasen of met stabiele symptomen na lokale behandeling mogen in de groep worden opgenomen, mits de proefpersonen aan de volgende voorwaarden voldoen:

1. Er zijn meetbare laesies buiten het centrale zenuwstelsel;
2. geen symptomen van het centrale zenuwstelsel of geen verergering van symptomen binnen ten minste 2 weken;
3. Geen behandeling met glucocorticoïden nodig, of stop de behandeling met glucocorticoïden binnen 7 dagen voor de eerste toediening, of de dosering van glucocorticoïden is stabiel en verlaagd tot minder dan 10 mg/dag prednison (of equivalente dosis) binnen 7 dagen voor de eerste toediening; 7. Proefpersonen mogen palliatieve radiotherapie ondergaan (inclusief craniocerebrale radiotherapie voor symptomatische hersenmetastasen), maar de radiotherapie moet ten minste 1 week voor inschrijving zijn voltooid en de radiotherapiegerelateerde toxiciteit moet zijn hersteld tot minder dan of gelijk aan 1 graad ( CTCAE 5.0, behalve voor haaruitval).

8. ECOG-score 0-1 punten; 9. Verwachte overlevingstijd > 3 maanden; 10. Voldoende orgaanfunctie, proefpersonen moeten voldoen aan de volgende laboratoriumindicatoren:

1. De absolute waarde van neutrofielen (ANC) ≥1,5x109/L wanneer er de afgelopen 14 dagen geen granulocytkoloniestimulerende factor is gebruikt;
2. Bij geen bloedtransfusie in de afgelopen 14 dagen, bloedplaatjes ≥100×109/L;
3. In de afgelopen 14 dagen zonder bloedtransfusie of erytropoëtine, hemoglobine>9g/dL;
4. Totaal bilirubine≤1,5×bovenste limiet van normaal (ULN);
5. Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) binnen ≤2,5×ULN (proefpersonen met levermetastasen mogen ALAT of ASAT ≤5×ULN hebben);
6. Serumcreatinine ≤1,5×ULN en creatinineklaringssnelheid (berekend volgens Cockcroft-Gault-formule) ≥50ml/min;
7. Goede stollingsfunctie, gedefinieerd als International Normalized Ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 keer ULN;
8. Normale schildklierfunctie wordt gedefinieerd als schildklierstimulerend hormoon (TSH) binnen het normale bereik. Als de baseline TSH buiten het normale bereik ligt, kunnen proefpersonen van wie de totale T3 (of FT3) en FT4 binnen het normale bereik liggen ook in de groep worden opgenomen;
9. Myocardiaal enzymspectrum ligt binnen het normale bereik (eenvoudige laboratoriumafwijkingen die door de onderzoeker als klinisch niet significant worden beoordeeld, mogen bijvoorbeeld ook in de groep worden opgenomen); 11. Voor vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd, een urine- of serumzwangerschapstest en het resultaat moet binnen 3 dagen voor ontvangst van de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel negatief zijn (dag 1 van cyclus 1). Als het resultaat van de urinezwangerschapstest niet als negatief kan worden bevestigd, is een bloedzwangerschapstest vereist. Vrouwen van niet-vruchtbare leeftijd worden gedefinieerd als ten minste 1 jaar na de menopauze, of die een chirurgische sterilisatie of hysterectomie hebben ondergaan; 12. Als er een risico op bevruchting is, moeten alle proefpersonen (mannelijk of vrouwelijk) een laag jaarlijks faalpercentage hanteren gedurende de gehele behandelingsperiode tot 120 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (of 180 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel). Minder dan 1% van de anticonceptiemaatregelen; 13. De bloeddruk kan adequaat onder controle worden gehouden met of zonder antihypertensiva, gedefinieerd als bloeddruk ≤ 150/90 mm Hg, en de bloeddruk was binnen 1 week vóór randomisatie stabiel onder controle.

14. Patiënten moeten hersteld zijn van toxiciteit of complicaties als ze eerder een operatie of bestraling > 30Gy hebben ondergaan.

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersonen die voldoen aan de volgende criteria kunnen niet worden geselecteerd voor dit onderzoek:

  1. De pathologie is kleincellige longkanker (SCLC), inclusief longkanker gemengd met SCLC en NSCLC;
  2. Er is beeldvormingsbewijs van tumorholtes, tumorinclusie of invasie van grote bloedvaten. Bovendien moet rekening worden gehouden met de nabijheid van de tumor tot het grote bloedkanaal en moet het risico op ernstige bloedingen geassocieerd met tumorkrimp/necrose na behandeling met lenvatinib worden uitgesloten. (De grote vaten in de borst omvatten de hoofdlongslagader, linker longslagader, rechter longslagader, 4 longaders, vena cava superior, vena cava inferior en aorta);
  3. Naar cohort A: proefpersonen die eerder anti-PD-1, PD-L1 of andere immunotherapie hebben gebruikt en aan de volgende voorwaarden voldoen:
  1. De toxiciteit die permanente stopzetting veroorzaakte, deed zich voor vóór de beëindiging van de immunotherapie;
  2. Voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel is de toxiciteit van de vorige immunotherapie niet hersteld of niet hersteld tot niveau 0-1. Asymptomatische en stabiele controle van endocriene toxiciteit niveau 2 met geschikte vervangingstherapie mag de groep binnenkomen;
  3. Bijwerkingen die naast corticosteroïden aanvullende immunosuppressiva vereisen, of bijwerkingen die nog steeds terugkeren bij het gebruik van corticosteroïden tijdens eerdere immunotherapie.

Naar cohort B en C: Voorafgaande behandeling: anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-geneesmiddelen of geneesmiddelen die gericht zijn op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (inclusief maar niet beperkt tot CTLA- 4, OX-40, CD137, enz.); Anti-pd-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-geneesmiddelen of geneesmiddelen die gericht zijn op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (inclusief maar niet beperkt tot CTLA-4, OX-40, CD137, enz. ); 4. De volgende behandelingen hebben ondergaan:

1. Systemische antitumortherapie ontvangen binnen 2 weken voor de behandeling, zoals chemotherapie, gerichte therapie, immunotherapie (inclusief Chinese kruidengeneeskunde met antitumorindicaties), etc.;
2. Eerder lenvatinib, bevacizumab, alotinib als monotherapie of in combinatie met anti-PD-1/PD-L1-geneesmiddelen gekregen
3. binnen 4 weken voor de behandeling een experimentele geneesmiddelbehandeling hebben gekregen;
4. Grote doses immunosuppressiva ontvangen binnen 4 weken vóór de behandeling (systemische glucocorticoïde hoger dan 10 mg / dag prednison of de equivalente dosis);
5. Levend verzwakt vaccin ontvangen binnen 4 weken vóór de behandeling (of van plan zijn om levend verzwakt vaccin te krijgen tijdens de onderzoeksperiode);
6. U heeft een grote operatie ondergaan (zoals open holte, thoracotomie of Kaifu-operatie), of niet-genezende chirurgische wonden, zweren of breuken binnen 4 weken vóór de behandeling.

5. Klinisch significante cardiovasculaire schade trad op binnen 12 maanden na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

6. Gastro-intestinale aandoeningen die de orale absorptie van onderzoeksgeneesmiddelen kunnen beïnvloeden. 7. Voorafgaande gastro-intestinale of graad ≥3 niet-gastro-intestinale fistel. 8. Een voorgeschiedenis van andere maligniteiten is bekend, en tenzij de deelnemer een mogelijk curatieve behandeling heeft ondergaan, is er geen bewijs van terugkeer van de ziekte in de 3 jaar sinds de start van die behandeling.

9. Ernstige allergie voor IBI318 en lenvatinib. 10. Er is klinisch oncontroleerbare pleurale effusie/abdominale effusie (proefpersonen die de effusie niet hoeven af ​​te tappen of de drainage gedurende 3 dagen moeten stoppen zonder een significante toename van de effusie, kunnen in de groep worden opgenomen); 11. Proefpersonen die thoracale radiotherapie van meer dan 30 Gy hebben ondergaan binnen 6 maanden vóór de behandeling of palliatieve radiotherapie van 30 Gy of minder binnen 7 dagen vóór de behandeling (waardoor palliatieve behandeling van botlaesies of intracraniale laesies mogelijk is) Radiotherapie); 12. Een actieve auto-immuunziekte die systemische behandeling vereist (zoals het gebruik van ziekteverlichtende geneesmiddelen, glucocorticoïden of immunosuppressiva) deed zich voor binnen 2 jaar vóór de eerste toediening. Alternatieve therapieën (zoals thyroxine, insuline of fysiologische glucocorticoïden voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie enz.) worden niet als systemische behandelingen beschouwd; 13. Bekende allogene orgaantransplantatie (behalve corneatransplantatie) of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie; 14. Voordat u met de behandeling begint, nog niet volledig hersteld bent van toxiciteit en/of complicaties veroorzaakt door een interventie (dwz ≤ Graad 1 of baseline bereikt, exclusief vermoeidheid of haaruitval); 15. Bekende geschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (dwz HIV 1/2 antilichaam positief); 16. Onbehandelde actieve hepatitis B (gedefinieerd als HBsAg-positief en het aantal tegelijkertijd gedetecteerde HBV-DNA-kopieën is groter dan de bovengrens van de normale waarde van de laboratoriumafdeling van het onderzoekscentrum);

Opmerking: Hepatitis B-patiënten die aan de volgende criteria voldoen, kunnen ook in de groep worden opgenomen:

1. Vóór de eerste toediening is de HBV-virale belasting minder dan 1000 kopieën/ml (200 IE/ml), en de proefpersoon moet tijdens de gehele studie chemotherapiebehandeling met geneesmiddelen tegen HBV krijgen om virale reactivering te voorkomen
2. Voor proefpersonen met anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) en HBV viral load (-) is er geen noodzaak om preventieve anti-HBV-behandeling te krijgen, maar nauwlettende monitoring van virusreactivering is vereist 17 . Actieve HCV-geïnfecteerde proefpersonen (HCV-antilichaampositief en HCV-RNA-niveau is hoger dan de ondergrens van detectie); 18. Levende vaccins zijn binnen 30 dagen vóór de eerste toediening gevaccineerd (cyclus 1, dag 1); Let op: Het is toegestaan ​​om binnen 30 dagen voor de eerste toediening een geïnactiveerd virusvaccin voor seizoensgriepinjectie te krijgen; het is echter niet toegestaan ​​om levend verzwakt griepvaccin te krijgen voor intranasale toediening.

19. Zwangere of zogende vrouwen; 20. Er zijn ernstige of oncontroleerbare systemische ziekten, zoals:

1. Het elektrocardiogram in rust vertoont ernstige afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie die ernstig en moeilijk onder controle te houden zijn, zoals een volledig linkerbundeltakblok, hartblok boven graad II, ventriculaire aritmie of atriumfibrilleren;
2. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) was lager dan normaal; 3) QTc-interval wordt verlengd tot meer dan 480 ms;

4) Instabiele angina pectoris, congestief hartfalen, chronisch hartfalen van de New York Heart Association (NYHA) graad ≥ 2; 5) Myocardinfarct vond plaats binnen 6 maanden vóór inschrijving; 6) Een voorgeschiedenis van niet-infectieuze pneumonie die behandeling met glucocorticoïden vereist binnen 1 jaar vóór de eerste toediening, of een huidige klinisch actieve interstitiële longziekte; 7) Actieve tuberculose; 8) Er is een actieve of ongecontroleerde infectie die systemische behandeling vereist; 9) Er is klinisch actieve diverticulitis, abdominaal abces, gastro-intestinale obstructie; 10) Leverziekten zoals levercirrose, gedecompenseerde leverziekte, acute of chronische actieve hepatitis; 11) Slechte controle van diabetes (nuchtere bloedglucose (FBG)> 10 mmol/L); 12) Urineroutines suggereren dat urine-eiwit ≥++ is, en de 24-uurs urine-eiwitkwantificatie blijkt groter te zijn dan 1,0 g; 13) Proefpersonen die psychische stoornissen hebben en niet kunnen meewerken aan de behandeling; 21. De medische geschiedenis of ziektebewijzen, abnormale behandeling of laboratoriumtestwaarden die de testresultaten kunnen verstoren, verhinderen dat de proefpersoon deelneemt aan het onderzoek, of de onderzoeker is van mening dat hij niet geschikt is voor opname in dit onderzoek.