Účinnost a bezpečnost bispecifické anti-PD-1/PD-L1 protilátky IBI318 v kombinaci s lenvatinibem u NSCLC.

Kritéria pro zařazení:

• Způsobilé subjekty vybrané pro tuto studii musí splňovat všechna následující kritéria:

  1. Před provedením jakýchkoli postupů souvisejících se studiem podepište písemný informovaný souhlas;
  2. Věk ≥18 let a ≤75 let;
  3. Bez omezení na pohlaví;
  4. Kohorta A: histologicky nebo cytologicky potvrzená lokálně pokročilá (IIIB-IIIC) nebo metastatická (stadium IV) NSCLC (International Association for the Study of Lung Cancer and Joint Committee on the American Classification of Cancer, TNM Lung cancer stage 8) bez citlivosti na gen EGFR mutace, fúze genu ALK nebo fúze genu ROS1 potvrzená histologickými vzorky, Relaps po selhání první linie anti-PD-1 /PD-L1 protilátkové terapie, a to následovně:
  1. V pokročilém stádiu onemocnění je akceptována pouze jedna monoterapie nebo kombinovaná terapie anti-PD-1/PD-L1 protilátkou a jiná imunoterapie není povolena;
  2. Předchozí monoterapie nebo kombinovaná terapie anti-PD-1/L1 protilátkami má nejlepší kurativní účinek (podle kritérií RECIST 1.1) jako parciální remise, kompletní remise nebo stabilní onemocnění po dobu ≥ 6 měsíců (definováno jako do 6 měsíců od první medikace) nedošlo k progresi onemocnění);
  3. Progrese onemocnění potvrzená zobrazovacími studiemi se objevila během poslední léčby nebo po ní.

Kohorta B: histologicky nebo cytologicky potvrzené lokálně pokročilé (IIIB-IIIC) nebo metastatické (stadium IV) NSCLC (International Association for the Study of Lung Cancer and Joint Committee on the American Classification of Cancer, TNM Lung cancer stadium 8) s histologicky potvrzeným EGFR -senzitivní mutace nebo fúze ALK, Relaps po selhání léčby anti-EGFR-TKI nebo ALK-TKI, a to následovně:

U pacientů s EGFR-tKI senzitivními mutacemi může být specifická anamnéza předchozí léčby EGFR-TKI jedna z následujících:

1. Po selhání jedné nebo dvou generací EGFR-TKI (včetně gefitinibu, erlotinibu, icotinibu a afatinibu) neexistuje žádná mutace T790M ve 20 exonu;
2. K mutaci 20 exonu T790M došlo po selhání léčby první nebo druhé generace EGFR-TKI v monoterapii (včetně gefitinibu, erlotinibu, icotinibu a afatinibu atd.) a progrese onemocnění se po léčbě osimertinibem nebo jinou třetí generací EGFR-TKI znovu objevila. ;
3. Selhání předchozí terapie osimertinibem nebo jiné třetí generace EGFR-TKI jako terapie první volby (bez ohledu na stav mutace EGFR T790M);

4. Ti, kterým je umožněno podstoupit neoadjuvantní/adjuvantní cílenou terapii v časném stadiu a po následné adjuvantní cílené léčbě se u nich rozvine léková rezistence a jejich stav lékové rezistence splňuje jeden ze tří požadavků odvolání.

   U pacientů s ALK fúzním NSCLC by po adekvátní léčbě ALK-TKI mělo dojít k progresi onemocnění a není zde možnost následné cílené terapie.

   Kohorta C: Lokálně pokročilý NSCLC, který není vhodný pro radikální operaci nebo radioterapii, nebo který relaboval bez systematické léčby, nebo metastázoval bez systematické léčby a je negativní na expresi PD-L1. Pacienti, kteří již dříve podstoupili neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbu, mohou také dostávat neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbu (ale neoadjuvantní nebo adjuvantní léčba je chemoterapie/radioterapie, nikoli imunoterapie) a ukončení neoadjuvantní/adjuvantní léčby by mělo být ≥6 měsíců po progresi nádoru; Pokud je patologickým typem adenokarcinom, měla by být potvrzena nepřítomnost EGFR-senzitivních mutací nebo fúze ALK nebo fúze ROS1. Negativní exprese PD-L1 byla definována jako TPS <1 % pomocí 22C3 testu.

5. Podle hodnotících kritérií pro účinnost solidních nádorů (verze RECIST v1.1) existuje alespoň jedna zobrazovací měřitelná léze. Léze lokalizované v radiačním poli předchozí radioterapie lze považovat za měřitelné léze, pokud je potvrzena progrese; 6. Subjekty s mozkovými metastázami asymptomatickými nebo se stabilními příznaky po lokální léčbě mohou být zařazeny do skupiny, pokud subjekty splňují následující podmínky:

1. Existují měřitelné léze mimo centrální nervový systém;
2. žádné příznaky centrálního nervového systému nebo žádné zhoršení příznaků během alespoň 2 týdnů;
3. Není nutná léčba glukokortikoidy nebo přerušte léčbu glukokortikoidy během 7 dnů před prvním podáním, nebo je dávka glukokortikoidu stabilní a snížená na méně než 10 mg/den prednisonu (nebo ekvivalentní dávka) během 7 dnů před prvním podáním; 7. Subjektům je povoleno podstoupit paliativní radioterapii (včetně kraniocerebrální radioterapie pro symptomatické mozkové metastázy), ale radioterapie musí být dokončena alespoň 1 týden před zařazením do studie a toxicita související s radioterapií by měla být obnovena na méně než nebo rovnou 1 stupni ( CTCAE 5.0, s výjimkou vypadávání vlasů).

8. ECOG skóre 0-1 bodů; 9. Očekávaná doba přežití > 3 měsíce; 10. Dostatečná funkce orgánů, subjekty musí splňovat následující laboratorní ukazatele:

1. Absolutní hodnota neutrofilů (ANC) ≥1,5x109/l, když nebyl v posledních 14 dnech použit žádný faktor stimulující kolonie granulocytů;
2. V případě, že v posledních 14 dnech nedošlo k žádné krevní transfuzi, krevní destičky ≥100×109/l;
3. V posledních 14 dnech bez krevní transfuze nebo erytropoetinu, hemoglobin > 9 g/dl;
4. Celkový bilirubin≤1,5×horní limit normálu (ULN);
5. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) v rámci ≤2,5×ULN (subjekty s jaterními metastázami mohou mít ALT nebo AST ≤5×ULN);
6. Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN a rychlost clearance kreatininu (vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce) ≥ 50 ml/min;
7. Dobrá koagulační funkce, definovaná jako mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5krát ULN;
8. Normální funkce štítné žlázy je definována jako hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) v normálním rozmezí. Pokud je výchozí TSH mimo normální rozmezí, mohou být do skupiny zahrnuti také subjekty, jejichž celkový T3 (nebo FT3) a FT4 jsou v normálním rozmezí;
9. Spektrum enzymů myokardu je v normálním rozmezí (například jednoduché laboratorní abnormality, které jsou zkoušejícím posouzeny jako neklinicky významné, mohou být také zahrnuty do skupiny); 11. U žen ve fertilním věku by měl být těhotenský test v moči nebo séru a výsledek negativní do 3 dnů před podáním prvního studovaného léku (den 1 cyklu 1). Pokud nelze výsledek těhotenského testu z moči potvrdit jako negativní, je nutný krevní těhotenský test. Ženy v nefertilním věku jsou definovány jako ženy alespoň 1 rok po menopauze nebo ženy, které podstoupily chirurgickou sterilizaci nebo hysterektomii; 12. Pokud existuje riziko početí, všechny subjekty (ať už muž nebo žena) musí přijmout nízkou roční míru selhání během celého léčebného období až do 120 dnů po posledním podání studovaného léku (nebo 180 dnů po posledním podání studovaného léku) Méně než 1 % antikoncepčních opatření; 13. Krevní tlak může být adekvátně kontrolován s nebo bez antihypertenzní medikace, definovaný jako krevní tlak ≤ 150/ 90 mm Hg, a krevní tlak byl pod stabilní kontrolou během 1 týdne před randomizací.

14. Pacienti se musí zotavit z toxicity nebo komplikací, pokud předtím podstoupili operaci nebo ozařování > 30 Gy.

Kritéria vyloučení:

• Subjekty, které splňují následující kritéria, nemohou být vybrány do této studie:

  1. Patologií je malobuněčný karcinom plic (SCLC), včetně karcinomu plic smíchaného s SCLC a NSCLC;
  2. Existují důkazy o vyprázdnění tumoru, inkluzi tumoru nebo invazi velkých cév. Kromě toho je třeba vzít v úvahu blízkost nádoru k velkému krevnímu kanálu a vyloučit riziko závažného krvácení spojeného se zmenšením/nekrózou nádoru po léčbě lenvatinibem. (Velké cévy v hrudníku zahrnují hlavní plicní tepnu, levou plicní tepnu, pravou plicní tepnu, 4 plicní žíly, horní dutou žílu, dolní dutou žílu a aortu);
  3. Do kohorty A: subjekty, které dříve užívaly anti-PD-1, PD-L1 nebo jinou imunoterapii a splňují následující podmínky:
  1. Toxicita, která způsobila trvalé přerušení, se objevila před ukončením imunoterapie;
  2. Před podáním studovaného léčiva se toxicita předchozí imunoterapie nezotavila nebo se nevrátila na úroveň 0-1. Do skupiny je povolen vstup asymptomatické a stabilní kontroly endokrinní toxicity úrovně 2 s vhodnou substituční terapií;
  3. Nežádoucí účinky, které vyžadují kromě kortikosteroidů další imunosupresiva, nebo nežádoucí účinky, které se stále opakují při použití kortikosteroidů během předchozí imunoterapie.

Pro kohortu B a C: Předchozí léčba: léky anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 nebo léky, které se zaměřují na jiný stimulující nebo koinhibující receptor T-buněk (včetně, ale bez omezení na CTLA- 4, OX-40, CD137, atd.); Anti-pd-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 léky nebo léky, které se zaměřují na jiný stimulující nebo koinhibující T buněčný receptor (včetně, ale bez omezení na CTLA-4, OX-40, CD137 atd. ); 4. Dostali jste následující ošetření:

1. Přijatá systémová protinádorová léčba do 2 týdnů před léčbou, jako je chemoterapie, cílená léčba, imunoterapie (včetně čínské bylinné medicíny s protinádorovými indikacemi) atd.;
2. Dříve užívaný lenvatinib, bevacizumab, anlotinib v monoterapii nebo v kombinaci s léky proti PD-1 / PD-L1
3. Absolvoval(a) jakoukoli testovanou lékovou léčbu během 4 týdnů před léčbou;
4. Během 4 týdnů před léčbou dostávali velké dávky imunosupresivních léků (systémový glukokortikoid přesahující 10 mg/den prednison nebo jeho ekvivalentní dávka);
5. Obdrželi živou oslabenou vakcínu během 4 týdnů před léčbou (nebo plánovali dostat živou atenuovanou vakcínu během období studie);
6. Podstoupili větší chirurgický zákrok (jako je otevřená dutina, torakotomie nebo operace Kaifu) nebo nezhojené chirurgické rány, vředy nebo zlomeniny během 4 týdnů před léčbou.

5. Ke klinicky významnému kardiovaskulárnímu poškození došlo během 12 měsíců po první dávce studijní léčby.

6. Gastrointestinální onemocnění, která mohou ovlivnit perorální absorpci studovaných léčiv. 7. Předchozí gastrointestinální píštěl nebo negastrointestinální píštěl stupně ≥3. 8. Je známa anamnéza jiných malignit, a pokud účastník nepodstoupil potenciálně kurativní léčbu, neexistují žádné známky recidivy onemocnění během 3 let od zahájení této léčby.

9. Těžká alergie na IBI318 a lenvatinib. 10. Existuje klinicky nekontrolovatelný pleurální výpotek/abdominální výpotek (do skupiny lze zařadit osoby, které nepotřebují výpotek drénovat nebo drenáž přerušit na 3 dny bez výrazného zvýšení výpotku); 11. Subjekty, které dostaly hrudní radioterapii vyšší než 30 Gy během 6 měsíců před léčbou nebo paliativní radioterapii 30 Gy nebo méně během 7 dnů před léčbou (umožňující paliativní léčbu kostních lézí nebo intrakraniálních lézí) Radiační terapii); 12. Aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžaduje systémovou léčbu (jako je použití léků zmírňujících onemocnění, glukokortikoidů nebo imunosupresiv), se objevilo během 2 let před prvním podáním. Alternativní terapie (jako je tyroxin, inzulín nebo fyziologické glukokortikoidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažují za systémovou léčbu; 13. Známá alogenní transplantace orgánů (kromě transplantace rohovky) nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk; 14. před zahájením léčby se plně nezotavil z toxicity a/nebo komplikací způsobených jakýmkoliv zásahem (tj. ≤ 1. stupně nebo dosáhl výchozí hodnoty, s výjimkou únavy nebo vypadávání vlasů); 15. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (tj. pozitivní HIV 1/2 protilátky); 16. Neléčená aktivní hepatitida B (definovaná jako HBsAg pozitivní a počet současně detekovaných kopií HBV-DNA je větší než horní hranice normální hodnoty laboratorního oddělení výzkumného centra);

Poznámka: Do skupiny mohou být zařazeni také pacienti s hepatitidou B, kteří splňují následující kritéria:

1. Před prvním podáním je virová nálož HBV nižší než 1 000 kopií/ml (200 IU/ml) a subjekt by měl dostávat anti-HBV léčbu během celé studie chemoterapeutickým lékem, aby se zabránilo reaktivaci viru
2. U jedinců s anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) a HBV virovou náloží (-) není třeba podstupovat preventivní anti-HBV léčbu, ale je nutné pečlivé sledování reaktivace viru 17 . Subjekty s aktivní infekcí HCV (pozitivní HCV protilátka a hladina HCV-RNA je vyšší než spodní limit detekce); 18. Živé vakcíny byly očkovány do 30 dnů před prvním podáním (cyklus 1, den 1); Poznámka: Je povoleno obdržet inaktivovanou virovou vakcínu pro injekci sezónní chřipky do 30 dnů před prvním podáním; není však povoleno dostávat živou atenuovanou vakcínu proti chřipce pro intranazální podání.

19. těhotné nebo kojící ženy; 20. Existují závažná nebo nekontrolovatelná systémová onemocnění, jako jsou:

1. Klidový elektrokardiogram má velké abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii, které jsou závažné a obtížně kontrolovatelné, jako je úplná blokáda levého raménka raménka, srdeční blok nad stupněm II, komorová arytmie nebo fibrilace síní;
2. Ejekční frakce levé komory (LVEF) byla nižší než normální; 3）QTc interval je prodloužen na více než 480 ms；

4) Nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání, chronické srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) stupeň ≥ 2; 5) K infarktu myokardu došlo během 6 měsíců před zařazením do studie; 6) Anamnéza neinfekční pneumonie vyžadující léčbu glukokortikoidy během 1 roku před prvním podáním nebo současné klinicky aktivní intersticiální plicní onemocnění; 7) aktivní tuberkulóza; 8) Existuje aktivní nebo nekontrolovaná infekce, která vyžaduje systémovou léčbu; 9) Existuje klinicky aktivní divertikulitida, abdominální absces, gastrointestinální obstrukce; 10) Onemocnění jater, jako je cirhóza jater, dekompenzované onemocnění jater, akutní nebo chronická aktivní hepatitida; 11) Špatná kontrola diabetu (glykémie nalačno (FBG) > 10 mmol/l); 12) Močové postupy naznačují, že protein v moči je ≥++ a 24hodinová kvantifikace proteinu v moči je potvrzena jako větší než 1,0 g; 13) Subjekty, které mají duševní poruchy a nemohou spolupracovat na léčbě; 21. Anamnéza nebo důkazy o onemocnění, abnormální léčba nebo hodnoty laboratorních testů, které mohou interferovat s výsledky testu, bránit subjektu v účasti ve studii nebo se zkoušející domnívá, že to není vhodné pro zařazení do tohoto výzkumu.