Die Wirksamkeit und Sicherheit des bispezifischen Anti-PD-1/PD-L1-Antikörpers IBI318 in Kombination mit Lenvatinib bei NSCLC.

Einschlusskriterien:

• Geeignete Probanden, die für diese Studie ausgewählt wurden, müssen alle folgenden Kriterien erfüllen:

  1. Unterschreiben Sie eine schriftliche Einverständniserklärung, bevor Sie studienbezogene Verfahren durchführen;
  2. Alter ≥18 Jahre alt und ≤75 Jahre alt;
  3. Keine Begrenzung des Geschlechts;
  4. Kohorte A: histologisch oder zytologisch bestätigtes lokal fortgeschrittenes (IIIB-IIIC) oder metastasiertes (Stadium IV) NSCLC (International Association for the Study of Lung Cancer und Joint Committee on the American Classification of Cancer, TNM Lung cancer stage 8) ohne EGFR-Gen-Sensitivität Mutationen, ALK-Genfusion oder ROS1-Genfusion, bestätigt durch histologische Proben, Rückfall nach Versagen einer Anti-PD-1-/PD-L1-Antikörper-Erstlinientherapie, wie folgt:
  1. Im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung wird nur eine Anti-PD-1/PD-L1-Antikörper-Monotherapie oder -Kombinationstherapie akzeptiert, und andere Immuntherapien sind nicht zulässig;
  2. Vorherige Anti-PD-1/L1-Antikörper-Monotherapie oder -Kombinationstherapie hat die beste heilende Wirkung (gemäß RECIST 1.1-Kriterien) als partielle Remission, vollständige Remission oder stabile Krankheit für ≥ 6 Monate (definiert als innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Medikation) Es ist kein Fortschreiten der Krankheit aufgetreten);
  3. Während oder nach der letzten Behandlung trat eine durch bildgebende Untersuchungen bestätigte Krankheitsprogression auf.

Kohorte B: histologisch oder zytologisch bestätigtes lokal fortgeschrittenes (IIIB-IIIC) oder metastasiertes (Stadium IV) NSCLC (International Association for the Study of Lung Cancer und Joint Committee on the American Classification of Cancer, TNM Lung cancer stage 8) mit histologisch bestätigter EGFR -sensitive Mutationen oder ALK-Fusion, Rückfall nach Versagen einer Anti-EGFR-TKI- oder ALK-TKI-Therapie, wie folgt:

Bei Patienten mit EGFR-tKI-sensitiven Mutationen kann die spezifische Anamnese einer früheren EGFR-TKI-Behandlung eine der folgenden sein:

1. Es gibt keine T790M-Mutation in Exon 20 nach dem Versagen einer oder zweier Generationen von EGFR-TKI (einschließlich Gefitinib, Erlotinib, Icotinib und Afatinib);
2. Die 20-Exon-T790M-Mutation trat nach dem Behandlungsversagen der EGFR-TKI-Monotherapie der ersten oder zweiten Generation (einschließlich Gefitinib, Erlotinib, Icotinib und Afatinib usw.) auf, und die Krankheitsprogression trat nach der Behandlung mit Osimertinib oder anderen EGFR-TKI der dritten Generation erneut auf ;
3. Versagen einer vorherigen Osimertinib- oder einer anderen EGFR-TKI-Therapie der dritten Generation als Erstlinientherapie (unabhängig vom EGFR-T790M-Mutationsstatus);

4. Diejenigen, die im Frühstadium eine neoadjuvante/adjuvante zielgerichtete Therapie erhalten dürfen und nach einer anschließenden adjuvanten zielgerichteten Therapie eine Arzneimittelresistenz entwickeln und deren Arzneimittelresistenzstatus eine der drei Berufungsvoraussetzungen erfüllt.

   Bei Patienten mit ALK-Fusions-NSCLC sollte nach adäquater ALK-TKI-Behandlung eine Krankheitsprogression eintreten, und es besteht keine Möglichkeit für eine anschließende zielgerichtete Therapie.

   Kohorte C: Lokal fortgeschrittenes NSCLC, das für eine radikale Operation oder Strahlentherapie nicht geeignet ist oder das ohne systematische Behandlung rezidiviert ist oder das ohne systematische Behandlung metastasiert hat und negativ für PD-L1-Expression ist. Patienten, die zuvor eine neoadjuvante oder adjuvante Therapie erhalten haben, können ebenfalls eine neoadjuvante oder adjuvante Therapie erhalten (aber eine neoadjuvante oder adjuvante Therapie ist eine Chemotherapie/Radiotherapie, keine Immuntherapie), und das Ende der neoadjuvanten/adjuvanten Therapie sollte ≥6 Monate nach Tumorprogression sein; Wenn der pathologische Typ ein Adenokarzinom ist, sollte das Fehlen von EGFR-sensitiven Mutationen oder ALK-Fusion oder ROS1-Fusion bestätigt werden. Eine negative Expression von PD-L1 wurde unter Verwendung des 22C3-Tests als TPS < 1 % definiert.

5. Gemäß den Bewertungskriterien für die Wirksamkeit von soliden Tumoren (RECIST v1.1-Version) liegt mindestens eine bildgebend messbare Läsion vor. Die im Strahlenfeld der vorangegangenen Strahlentherapie gelegenen Läsionen können bei bestätigtem Verlauf als messbare Läsionen angesehen werden; 6. Probanden mit asymptomatischen Hirnmetastasen oder mit stabilen Symptomen nach lokaler Behandlung dürfen in die Gruppe aufgenommen werden, sofern die Probanden die folgenden Bedingungen erfüllen:

1. Es gibt messbare Läsionen außerhalb des Zentralnervensystems;
2. keine Symptome des Zentralnervensystems oder keine Verschlechterung der Symptome innerhalb von mindestens 2 Wochen;
3. Keine Notwendigkeit für eine Glukokortikoidtherapie oder Absetzen der Glukokortikoidtherapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung oder die Glukokortikoiddosis ist stabil und wurde innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung auf weniger als 10 mg/Tag Prednison (oder eine äquivalente Dosis) reduziert; 7. Die Probanden dürfen eine palliative Strahlentherapie erhalten (einschließlich kraniozerebraler Strahlentherapie bei symptomatischen Hirnmetastasen), aber die Strahlentherapie muss mindestens 1 Woche vor der Einschreibung abgeschlossen sein, und die strahlentherapiebedingte Toxizität sollte auf weniger als oder gleich 1 Grad wiederhergestellt werden ( CTCAE 5.0, außer Haarausfall).

8. ECOG-Punktzahl 0-1 Punkte; 9. Erwartete Überlebenszeit > 3 Monate; 10. Ausreichende Organfunktion, die Probanden müssen die folgenden Laborindikatoren erfüllen:

1. Der absolute Wert der Neutrophilen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, wenn in den letzten 14 Tagen kein Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor verwendet wurde;
2. Wenn in den letzten 14 Tagen keine Bluttransfusion stattgefunden hat, Thrombozyten ≥100×109/L;
3. In den letzten 14 Tagen ohne Bluttransfusion oder Erythropoetin, Hämoglobin > 9 g/dl;
4. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × oberer Wert Grenze des Normalen (ULN);
5. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) innerhalb von ≤ 2,5 × ULN (Patienten mit Lebermetastasen dürfen ALT oder AST ≤ 5 × ULN haben);
6. Serum-Kreatinin ≤ 1,5 × ULN und Kreatinin-Clearance-Rate (berechnet nach Cockcroft-Gault-Formel) ≥ 50 ml/min;
7. Gute Gerinnungsfunktion, definiert als International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 mal ULN;
8. Eine normale Schilddrüsenfunktion wird als Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH) innerhalb des normalen Bereichs definiert. Wenn das Ausgangs-TSH außerhalb des normalen Bereichs liegt, können auch Probanden in die Gruppe aufgenommen werden, deren Gesamt-T3 (oder FT3) und FT4 innerhalb des normalen Bereichs liegen;
9. Das myokardiale Enzymspektrum liegt im normalen Bereich (z. B. dürfen einfache Laboranomalien, die vom Prüfarzt als klinisch unbedeutend beurteilt werden, ebenfalls in die Gruppe aufgenommen werden); 11. Bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter sollte ein Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest und das Ergebnis innerhalb von 3 Tagen vor Erhalt der ersten Verabreichung des Studienmedikaments (Tag 1 von Zyklus 1) negativ sein. Wenn das Ergebnis des Urinschwangerschaftstests nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Blutschwangerschaftstest erforderlich. Frauen im nicht gebärfähigen Alter sind definiert als Frauen, die mindestens 1 Jahr nach der Menopause sind oder sich einer chirurgischen Sterilisation oder Hysterektomie unterzogen haben; 12. Wenn ein Empfängnisrisiko besteht, müssen alle Probanden (ob männlich oder weiblich) während des gesamten Behandlungszeitraums bis 120 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments (oder 180 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments) eine niedrige jährliche Ausfallrate annehmen als 1 % der Verhütungsmaßnahmen; 13. Der Blutdruck kann mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente angemessen kontrolliert werden, definiert als Blutdruck ≤ 150/90 mm Hg, und der Blutdruck war innerhalb von 1 Woche vor der Randomisierung stabil unter Kontrolle.

14. Patienten müssen sich von Toxizität oder Komplikationen erholt haben, wenn sie zuvor eine Operation oder Bestrahlung > 30 Gy erhalten haben.

Ausschlusskriterien:

• Probanden, die die folgenden Kriterien erfüllen, können für diese Studie nicht ausgewählt werden:

  1. Die Pathologie ist kleinzelliger Lungenkrebs (SCLC), einschließlich Lungenkrebs gemischt mit SCLC und NSCLC;
  2. Es gibt bildgebende Hinweise auf Tumorhohlräume, Tumoreinschluss oder Invasion großer Gefäße. Darüber hinaus sollte die Nähe des Tumors zum großen Blutgang berücksichtigt und das Risiko schwerer Blutungen im Zusammenhang mit einer Tumorschrumpfung/-nekrose nach einer Behandlung mit Lenvatinib ausgeschlossen werden. (Die großen Gefäße in der Brust umfassen die Hauptlungenarterie, die linke Lungenarterie, die rechte Lungenarterie, 4 Lungenvenen, die obere Hohlvene, die untere Hohlvene und die Aorta);
  3. In Kohorte A: Probanden, die zuvor Anti-PD-1, PD-L1 oder eine andere Immuntherapie angewendet haben und die folgenden Bedingungen erfüllen:
  1. Die Toxizität, die zum dauerhaften Absetzen führte, trat vor Beendigung der Immuntherapie auf;
  2. Vor der Verabreichung des Studienmedikaments hat sich die Toxizität der vorherigen Immuntherapie nicht erholt oder hat sich nicht auf das Niveau 0-1 erholt. Asymptomatische und stabile Kontrolle der endokrinen Toxizität Stufe 2 mit geeigneter Ersatztherapie darf in die Gruppe aufgenommen werden;
  3. Nebenwirkungen, die zusätzlich zu Kortikosteroiden zusätzliche Immunsuppressiva erfordern, oder Nebenwirkungen, die bei der Anwendung von Kortikosteroiden während einer früheren Immuntherapie immer noch auftreten.

Zu Kohorte B und C: Vorbehandlung: Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Medikamente oder Arzneimittel, die auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibierenden T-Zell-Rezeptor abzielen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf CTLA- 4, OX-40, CD137 usw.); Anti-pd-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Arzneimittel oder Arzneimittel, die auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibierenden T-Zell-Rezeptor abzielen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf CTLA-4, OX-40, CD137 usw. ); 4. Folgende Behandlungen erhalten haben:

1. Erhaltene systemische Antitumortherapie innerhalb von 2 Wochen vor der Behandlung, wie Chemotherapie, zielgerichtete Therapie, Immuntherapie (einschließlich chinesischer Kräutermedizin mit Antitumor-Indikationen) usw.;
2. Zuvor erhaltene Lenvatinib, Bevacizumab, Anlotinib-Monotherapie oder in Kombination mit Anti-PD-1 / PD-L1-Medikamenten
3. innerhalb von 4 Wochen vor der Behandlung eine Prüfmedikamentenbehandlung erhalten haben;
4. Innerhalb von 4 Wochen vor der Behandlung hohe Dosen von Immunsuppressiva erhalten (systemisches Glukokortikoid von mehr als 10 mg/Tag Prednison oder die entsprechende Dosis);
5. Erhaltener attenuierter Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor der Behandlung (oder Plan, attenuierten Lebendimpfstoff während des Studienzeitraums zu erhalten);
6. Größere Operationen (z. B. offene Kavität, Thorakotomie oder Kaifu-Operation) oder unverheilte Operationswunden, Geschwüre oder Frakturen innerhalb von 4 Wochen vor der Behandlung erhalten haben.

5. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Schäden traten innerhalb von 12 Monaten nach der ersten Dosis der Studienbehandlung auf.

6. Magen-Darm-Erkrankungen, die die orale Aufnahme von Studienmedikamenten beeinträchtigen können. 7. Frühere gastrointestinale oder nicht-gastrointestinale Fisteln Grad ≥ 3. 8. Eine Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen ist bekannt, und es sei denn, der Teilnehmer hat sich einer potenziell heilenden Behandlung unterzogen, gibt es keine Hinweise auf ein Wiederauftreten der Krankheit in den 3 Jahren seit Beginn dieser Behandlung.

9. Schwere Allergie gegen IBI318 und Lenvatinib. 10. Es besteht ein klinisch unkontrollierbarer Pleuraerguss/Baucherguss (Patienten, die den Erguss nicht ablassen oder die Drainage für 3 Tage ohne signifikanten Anstieg des Ergusses stoppen müssen, können in die Gruppe aufgenommen werden); 11. Patienten, die eine thorakale Strahlentherapie von mehr als 30 Gy innerhalb von 6 Monaten vor der Behandlung oder eine palliative Strahlentherapie von 30 Gy oder weniger innerhalb von 7 Tagen vor der Behandlung erhalten haben (was eine palliative Behandlung von Knochenläsionen oder intrakraniellen Läsionen ermöglicht) Strahlentherapie); 12. Eine aktive Autoimmunerkrankung, die eine systemische Behandlung erfordert (z. B. die Anwendung von krankheitslindernden Arzneimitteln, Glukokortikoiden oder Immunsuppressiva), trat innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Verabreichung auf. Alternative Therapien (wie Thyroxin, Insulin oder physiologische Glukokortikoide bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gelten nicht als systemische Behandlungen; 13. Bekannte allogene Organtransplantation (außer Hornhauttransplantation) oder allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation; 14. sich vor Beginn der Behandlung nicht vollständig von Toxizität und/oder Komplikationen erholt haben, die durch einen Eingriff verursacht wurden (dh ≤ Grad 1 oder Ausgangswert erreicht, ausgenommen Müdigkeit oder Haarausfall); 15. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (dh HIV 1/2-Antikörper-positiv); 16. Unbehandelte aktive Hepatitis B (definiert als HBsAg-positiv und die Anzahl der gleichzeitig nachgewiesenen HBV-DNA-Kopien ist größer als die Obergrenze des Normalwerts der Laborabteilung des Forschungszentrums);

Hinweis: Hepatitis-B-Personen, die die folgenden Kriterien erfüllen, können ebenfalls in die Gruppe aufgenommen werden:

1. Vor der ersten Verabreichung beträgt die HBV-Viruslast weniger als 1000 Kopien/ml (200 IE/ml), und der Proband sollte während der gesamten chemotherapeutischen Studienbehandlung eine Anti-HBV-Behandlung erhalten, um eine virale Reaktivierung zu vermeiden
2. Bei Patienten mit Anti-HBc (+), HBsAg (-), Anti-HBs (-) und HBV-Viruslast (-) ist keine präventive Anti-HBV-Behandlung erforderlich, aber eine engmaschige Überwachung der Virusreaktivierung ist erforderlich 17 . Aktive HCV-infizierte Personen (HCV-Antikörper-positiv und HCV-RNA-Spiegel ist höher als die untere Nachweisgrenze); 18. Lebendimpfstoffe wurden innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung (Zyklus 1, Tag 1) geimpft; Hinweis: Es ist erlaubt, einen inaktivierten Virusimpfstoff für die saisonale Influenza-Injektion innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung zu erhalten; Es ist jedoch nicht erlaubt, attenuierten Influenza-Lebendimpfstoff zur intranasalen Verabreichung zu erhalten.

19. Schwangere oder stillende Frauen; 20. Es gibt keine schweren oder unkontrollierbaren systemischen Erkrankungen, wie zum Beispiel:

1. Das Ruhe-Elektrokardiogramm weist schwerwiegende und schwer zu kontrollierende Anomalien des Rhythmus, der Leitung oder der Morphologie auf, wie z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock über Grad II, ventrikuläre Arrhythmie oder Vorhofflimmern;
2. Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) war niedriger als normal; 3）QTc-Intervall wird auf mehr als 480 ms verlängert；

4) instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz, chronische Herzinsuffizienz Grad ≥ 2 der New York Heart Association (NYHA); 5) Myokardinfarkt trat innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung auf; 6) Nicht-infektiöse Pneumonie in der Vorgeschichte, die eine Glukokortikoidbehandlung innerhalb von 1 Jahr vor der ersten Verabreichung erforderte, oder aktuelle klinisch aktive interstitielle Lungenerkrankung; 7) Aktive Tuberkulose; 8) Es liegt eine aktive oder unkontrollierte Infektion vor, die eine systemische Behandlung erfordert; 9) Es gibt eine klinisch aktive Divertikulitis, einen abdominalen Abszess, eine gastrointestinale Obstruktion; 10) Lebererkrankungen wie Leberzirrhose, dekompensierte Lebererkrankung, akute oder chronisch aktive Hepatitis; 11) Schlechte Kontrolle des Diabetes (Nüchtern-Blutzucker (FBG) > 10 mmol/L); 12) Urinroutinen deuten darauf hin, dass Urinprotein ≥++ ist, und die Proteinquantifizierung im 24-Stunden-Urin wird mit mehr als 1,0 g bestätigt; 13) Subjekte, die psychische Störungen haben und bei der Behandlung nicht kooperieren können; 21. Die Krankengeschichte oder Krankheitsanzeichen, anormale Behandlung oder Labortestwerte, die die Testergebnisse beeinträchtigen könnten, hindern den Probanden an der Teilnahme an der Studie, oder der Prüfarzt ist der Ansicht, dass sie für die Aufnahme in diese Forschung nicht geeignet ist.