Efficacia e sicurezza dell'anticorpo bispecifico anti-PD-1/PD-L1 IBI318 combinato con lenvatinib nel NSCLC.

Criterio di inclusione:

• I soggetti idonei selezionati per questo studio devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

  1. Firmare il consenso informato scritto prima di implementare qualsiasi procedura relativa allo studio;
  2. Età ≥18 anni e ≤75 anni;
  3. Nessun limite sul genere;
  4. Coorte A: NSCLC confermato istologicamente o citologicamente localmente avanzato (IIIB-IIIC) o metastatico (stadio IV) (International Association for the Study of Lung Cancer and Joint Committee on the American Classification of Cancer, TNM Lung cancer stage 8) senza gene EGFR sensibile mutazioni, fusione del gene ALK o fusione del gene ROS1 confermate da campioni istologici, recidiva dopo fallimento della terapia anticorpale anti-PD-1/PD-L1 di prima linea, come segue:
  1. Nella fase avanzata della malattia è accettata solo una monoterapia o una terapia combinata con anticorpi anti-PD-1/PD-L1 e non sono consentite altre immunoterapie;
  2. La precedente monoterapia con anticorpi anti-PD-1/L1 o la terapia di combinazione ha il miglior effetto curativo (secondo i criteri RECIST 1.1) come remissione parziale, remissione completa o malattia stabile per ≥6 mesi (definito come entro 6 mesi dal primo trattamento) non si è verificata alcuna progressione della malattia);
  3. La progressione della malattia confermata da studi di imaging si è verificata durante o dopo il trattamento più recente.

Coorte B: NSCLC confermato istologicamente o citologicamente localmente avanzato (IIIB-IIIC) o metastatico (stadio IV) (International Association for the Study of Lung Cancer and Joint Committee on the American Classification of Cancer, TNM Lung cancer stage 8) con EGFR confermato istologicamente mutazioni sensibili o fusione ALK, recidiva dopo fallimento della terapia anti-EGFR-TKI o ALK-TKI, come segue:

Nei pazienti con mutazioni sensibili a EGFR-tKI, la storia specifica del precedente trattamento con EGFR-TKI può essere una delle seguenti:

1. Non vi è alcuna mutazione T790M in 20 esoni dopo il fallimento di una o due precedenti generazioni di EGFR-TKI (inclusi gefitinib, erlotinib, icotinib e afatinib);
2. La mutazione T790M a 20 esoni si è verificata dopo il fallimento del trattamento della monoterapia con EGFR-TKI di prima o seconda generazione (inclusi gefitinib, erlotinib, icotinib e afatinib, ecc.) e la progressione della malattia si è ripresentata dopo il trattamento con osimertinib o altri EGFR-TKI di terza generazione ;
3. Fallimento di una precedente terapia con osimertinib o altra terapia EGFR-TKI di terza generazione come terapia di prima linea (indipendentemente dallo stato della mutazione EGFR T790M);

4. Coloro che sono autorizzati a ricevere una terapia mirata neoadiuvante/adiuvante nella fase iniziale e sviluppano resistenza ai farmaci dopo la successiva terapia mirata adiuvante, e il loro stato di resistenza ai farmaci soddisfa uno dei tre requisiti di ricorso.

   Per i pazienti con NSCLC con fusione di ALK, la progressione della malattia dovrebbe verificarsi dopo un adeguato trattamento con ALK-TKI e non vi è alcuna possibilità di una successiva terapia mirata.

   Coorte C: NSCLC localmente avanzato che non è adatto per chirurgia radicale o radioterapia, o che ha avuto una recidiva senza trattamento sistematico, o che ha metastatizzato senza trattamento sistematico ed è negativo per l'espressione di PD-L1. I pazienti che hanno ricevuto in precedenza una terapia neoadiuvante o adiuvante possono anche ricevere una terapia neoadiuvante o adiuvante (ma la terapia neoadiuvante o adiuvante è la chemioterapia/radioterapia, non l'immunoterapia) e la fine della terapia neoadiuvante/adiuvante deve essere ≥6 mesi dopo la progressione del tumore; Se il tipo patologico è l'adenocarcinoma, deve essere confermata l'assenza di mutazioni sensibili all'EGFR o fusione di ALK o fusione di ROS1. L'espressione negativa di PD-L1 è stata definita come TPS <1% utilizzando il test 22C3.

5. Secondo i criteri di valutazione per l'efficacia dei tumori solidi (versione RECIST v1.1), esiste almeno una lesione misurabile per immagini. Le lesioni localizzate nel campo di irradiazione della precedente radioterapia possono essere considerate lesioni misurabili se il decorso è confermato; 6. Possono essere inclusi nel gruppo soggetti con metastasi cerebrali asintomatici o con sintomi stabili dopo trattamento locale, purché soddisfino le seguenti condizioni:

1. Esistono lesioni misurabili al di fuori del sistema nervoso centrale;
2. nessun sintomo del sistema nervoso centrale o nessun peggioramento dei sintomi entro almeno 2 settimane;
3. Non è necessaria la terapia con glucocorticoidi, o interrompere la terapia con glucocorticoidi entro 7 giorni prima della prima somministrazione, o il dosaggio di glucocorticoidi è stabile e ridotto a meno di 10 mg/die di prednisone (o dose equivalente) entro 7 giorni prima della prima somministrazione; 7. I soggetti sono autorizzati a ricevere radioterapia palliativa (compresa la radioterapia craniocerebrale per metastasi cerebrali sintomatiche), ma la radioterapia deve essere completata almeno 1 settimana prima dell'arruolamento e la tossicità correlata alla radioterapia deve essere ripristinata a un livello inferiore o uguale a 1 ( CTCAE 5.0, ad eccezione della caduta dei capelli).

8. Punteggio ECOG 0-1 punti; 9. Tempo di sopravvivenza atteso > 3 mesi; 10. Funzione organica sufficiente, i soggetti devono soddisfare i seguenti indicatori di laboratorio:

1. Il valore assoluto dei neutrofili (ANC) ≥1,5x109/L quando non è stato utilizzato alcun fattore stimolante le colonie di granulociti negli ultimi 14 giorni;
2. In caso di mancata trasfusione di sangue negli ultimi 14 giorni, piastrine ≥100×109/L;
3. Negli ultimi 14 giorni senza trasfusioni di sangue o eritropoietina, emoglobina> 9 g/dL;
4. Bilirubina totale≤1,5×superiore limite della norma (ULN);
5. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) entro ≤2,5×ULN (i soggetti con metastasi epatiche possono avere ALT o AST ≤5×ULN);
6. Creatinina sierica ≤1,5×ULN e tasso di clearance della creatinina (calcolato con la formula di Cockcroft-Gault) ≥50 ml/min;
7. Buona funzione di coagulazione, definita come rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 volte ULN;
8. La funzione tiroidea normale è definita come ormone stimolante la tiroide (TSH) all'interno del range normale. Se il TSH basale è al di fuori del range normale, possono essere inclusi nel gruppo anche i soggetti i cui T3 (o FT3) e FT4 totali rientrano nel range normale;
9. Lo spettro degli enzimi miocardici rientra nell'intervallo normale (ad esempio, possono essere incluse nel gruppo anche semplici anomalie di laboratorio che sono giudicate dallo sperimentatore prive di significato clinico); 11. Per i soggetti di sesso femminile in età fertile, un test di gravidanza su siero o urina e il risultato deve essere negativo entro 3 giorni prima di ricevere la prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio (giorno 1 del ciclo 1). Se il risultato del test di gravidanza sulle urine non può essere confermato come negativo, è necessario un test di gravidanza sul sangue. Le donne in età non fertile sono definite come da almeno 1 anno dopo la menopausa, oppure sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica o isterectomia; 12. Se esiste il rischio di concepimento, tutti i soggetti (sia maschi che femmine) devono adottare un basso tasso di fallimento annuale durante l'intero periodo di trattamento fino a 120 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio (o 180 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio) Meno oltre l'1% delle misure contraccettive; 13. La pressione arteriosa può essere adeguatamente controllata con o senza farmaci antipertensivi, definita come pressione arteriosa ≤150/90 mm Hg, e la pressione arteriosa era sotto controllo stabile entro 1 settimana prima della randomizzazione.

14. I pazienti devono essersi ripresi da tossicità o complicanze se hanno precedentemente ricevuto un intervento chirurgico o radiazioni > 30Gy.

Criteri di esclusione:

• I soggetti che soddisfano i seguenti criteri non possono essere selezionati per questo studio:

  1. La patologia è il carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC), compreso il carcinoma polmonare misto a SCLC e NSCLC;
  2. Esistono prove di immagini di vuoti tumorali, inclusione tumorale o invasione di grandi vasi. Inoltre, deve essere presa in considerazione la vicinanza del tumore al grosso dotto sanguigno e deve essere escluso il rischio di grave sanguinamento associato a riduzione/necrosi del tumore dopo il trattamento con lenvatinib. (I grandi vasi nel torace includono l'arteria polmonare principale, l'arteria polmonare sinistra, l'arteria polmonare destra, 4 vene polmonari, la vena cava superiore, la vena cava inferiore e l'aorta);
  3. Per la coorte A: soggetti che hanno precedentemente utilizzato anti-PD-1, PD-L1 o altra immunoterapia e soddisfano le seguenti condizioni:
  1. La tossicità che ha causato l'interruzione permanente si è verificata prima della fine dell'immunoterapia;
  2. Prima della somministrazione del farmaco in studio, la tossicità della precedente immunoterapia non si è ripresa o non è tornata al livello 0-1. Nel gruppo è ammesso il controllo asintomatico e stabile della tossicità endocrina di livello 2 con adeguata terapia sostitutiva;
  3. Eventi avversi che richiedono agenti immunosoppressori aggiuntivi oltre ai corticosteroidi o eventi avversi che si ripresentano ancora nell'uso di corticosteroidi durante una precedente immunoterapia.

Per la coorte B e C: Trattamento precedente: farmaci anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o farmaci che prendono di mira un altro recettore delle cellule T stimolante o co-inibitore (incluso ma non limitato a CTLA- 4, OX-40, CD137, ecc.); Farmaci anti-pd-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o farmaci che prendono di mira un altro recettore delle cellule T stimolante o co-inibitore (inclusi ma non limitati a CTLA-4, OX-40, CD137, ecc. ); 4. Aver ricevuto i seguenti trattamenti:

1. Ricevuto terapia antitumorale sistemica entro 2 settimane prima del trattamento, come chemioterapia, terapia mirata, immunoterapia (compresa la fitoterapia cinese con indicazioni antitumorali), ecc.;
2. Precedentemente ricevuto lenvatinib, bevacizumab, anlotinib in monoterapia o in combinazione con farmaci anti-PD-1/PD-L1
3. Avere ricevuto qualsiasi trattamento farmacologico sperimentale entro 4 settimane prima del trattamento;
4. Ha ricevuto dosi elevate di farmaci immunosoppressori entro 4 settimane prima del trattamento (glicocorticoidi sistemici superiori a 10 mg/die di prednisone o dose equivalente);
5. Ricevuto vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima del trattamento (o prevede di ricevere vaccino vivo attenuato durante il periodo di studio);
6. - Hanno subito un intervento chirurgico importante (come cavità aperta, toracotomia o chirurgia Kaifu) o ferite chirurgiche non cicatrizzate, ulcere o fratture nelle 4 settimane prima del trattamento.

5. Danni cardiovascolari clinicamente significativi si sono verificati entro 12 mesi dalla prima dose del trattamento in studio.

6. Malattie gastrointestinali che possono influenzare l'assorbimento orale dei farmaci in studio. 7. Precedente fistola gastrointestinale o non gastrointestinale di grado ≥3. 8. È nota una storia di altri tumori maligni e, a meno che il partecipante non sia stato sottoposto a trattamento potenzialmente curativo, non vi è alcuna evidenza di recidiva della malattia nei 3 anni dall'inizio di tale trattamento.

9. Grave allergia a IBI318 e lenvatinib. 10. È presente un versamento pleurico/addominale clinicamente incontrollabile (possono essere inclusi nel gruppo soggetti che non necessitano di drenare il versamento o interrompere il drenaggio per 3 giorni senza un aumento significativo del versamento); 11. Soggetti che hanno ricevuto radioterapia toracica superiore a 30 Gy entro 6 mesi prima del trattamento o radioterapia palliativa pari o inferiore a 30 Gy entro 7 giorni prima del trattamento (che consente il trattamento palliativo di lesioni ossee o lesioni intracraniche) radioterapia); 12. Una malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico (come l'uso di farmaci antimalarici, glucocorticoidi o agenti immunosoppressori) si è verificata entro 2 anni prima della prima somministrazione. Terapie alternative (come tiroxina, insulina o glucocorticoidi fisiologici per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non sono considerate trattamenti sistemici; 13. Trapianto di organi allogenico noto (tranne il trapianto di cornea) o trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche; 14. Prima di iniziare il trattamento, non essersi completamente ripresi dalla tossicità e/o dalle complicanze causate da qualsiasi intervento (vale a dire, ≤ Grado 1 o raggiunto il basale, esclusa la fatica o la caduta dei capelli); 15. Anamnesi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (positività per gli anticorpi HIV 1/2); 16. Epatite B attiva non trattata (definita come HBsAg positiva e il numero di copie di HBV-DNA rilevate contemporaneamente è superiore al limite superiore del valore normale del dipartimento di laboratorio del centro di ricerca);

Nota: nel gruppo possono essere inclusi anche soggetti affetti da epatite B che soddisfano i seguenti criteri:

1. Prima della prima somministrazione, la carica virale dell'HBV è inferiore a 1000 copie/ml (200 UI/ml) e il soggetto deve ricevere un trattamento anti-HBV durante l'intero studio trattamento farmacologico chemioterapico per evitare la riattivazione virale
2. Per i soggetti con carica virale anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) e HBV (-), non è necessario ricevere un trattamento preventivo anti-HBV, ma è richiesto un attento monitoraggio della riattivazione del virus 17 . Soggetti attivi con infezione da HCV (anticorpo HCV positivo e livello di HCV-RNA superiore al limite inferiore di rilevamento); 18. I vaccini vivi sono stati vaccinati entro 30 giorni prima della prima somministrazione (ciclo 1, giorno 1); Nota: è consentito ricevere il vaccino virale inattivato per l'iniezione dell'influenza stagionale entro 30 giorni prima della prima somministrazione; tuttavia, non è consentito ricevere il vaccino influenzale vivo attenuato per somministrazione intranasale.

19. Donne in gravidanza o in allattamento; 20. Esistono malattie sistemiche gravi o incontrollabili, come:

1. L'elettrocardiogramma a riposo presenta importanti anomalie del ritmo, della conduzione o della morfologia che sono gravi e difficili da controllare, come blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco superiore al II grado, aritmia ventricolare o fibrillazione atriale;
2. La frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) era inferiore al normale; 3）L'intervallo QTc è esteso a più di 480 ms；

4) Angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza cardiaca cronica di grado New York Heart Association (NYHA) ≥ 2; 5) Infarto del miocardio verificatosi entro 6 mesi prima dell'arruolamento; 6) Una storia di polmonite non infettiva che richiede un trattamento con glucocorticoidi entro 1 anno prima della prima somministrazione, o malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva in corso; 7) Tubercolosi attiva; 8) C'è un'infezione attiva o incontrollata che richiede un trattamento sistemico; 9) Sono presenti diverticolite clinicamente attiva, ascesso addominale, ostruzione gastrointestinale; 10) Malattie epatiche quali cirrosi epatica, epatopatia scompensata, epatite attiva acuta o cronica; 11) Scarso controllo del diabete (glicemia a digiuno (FBG)> 10mmol/L); 12) Le routine urinarie suggeriscono che le proteine ​​urinarie sono ≥++ e la quantificazione delle proteine ​​urinarie delle 24 ore è confermata essere maggiore di 1,0 g; 13) Soggetti che hanno disturbi mentali e non possono collaborare al trattamento; 21. L'anamnesi o le prove della malattia, il trattamento anomalo o i valori dei test di laboratorio che possono interferire con i risultati del test, impedire al soggetto di partecipare allo studio o lo sperimentatore ritiene che non sia adatto per includere questa ricerca.