大うつ病性障害における前線条体回路の役割を研究するための反復経頭蓋磁気刺激の使用

背景と意義：

1. MDD の世界的な影響の規模は相当なものであり、精神疾患は世界の測定可能な疾病負担の推定 7.4% を占めています。 気分の混乱が持続する期間があると、MDD 患者は、知覚と身体機能のゆがみ、および社会的機能の障害の症状を示します。 考えられる併存疾患の中で、疫学的証拠は、MDD患者の代謝障害のリスクが高いことを示しています。 代謝障害は、MDD患者の罹患率と死亡率の上昇と相関しています。 併存糖尿病と MDD は、両方の状態の転帰が他方によって悪化するため、主要な臨床的課題です。

2. 抑うつ障害の治療に使用される抗うつ薬にはいくつかの種類がありますが、最大 50% の患者が抗うつ薬治療に反応しません。 重要なことに、インフラマソーム活性化の増加、認知障害、およびインスリン抵抗性は、MDDの治療における非寛解および再発に続き、抗うつ薬治療反応をさらに弱める可能性があります. さらに、抗うつ薬治療の全身効果は、代謝障害のリスク増加に関連しています。

   最近では、非侵襲的脳刺激療法 (NIBS) の開発により、精神障害の代替治療オプションが提供されています。 これまでのところ、精神疾患の治療には 2 つの主要な NIBS ツール、経頭蓋磁気刺激および直流刺激 (TMS、tDCS) が適用されてきました。 TMS には、頭蓋骨から脳への強力な磁場 (磁気パルス) の誘導が含まれます。 磁気パルスは脳組織に電流を発生させ、その結果、ニューロンの発火を誘発します。 反復 TMS (rTMS) は、介入の後遺症、すなわち神経可塑性を誘発します。 一般に、低周波数 (<1 Hz) rTMS は神経活動と皮質の興奮性を低下させますが、高周波数 (>5 Hz) rTMS は興奮性を高めます。 rTMS のニューロンへの影響は、実際の刺激時間を超えて持続することが証明されており、脳の活動を長時間にわたって変化させることができます。 rTMS は、治療抵抗性うつ病の有望な代替戦略として浮上しています。ただし、根底にある神経生物学的メカニズムはまだ完全には理解されていません。 さらに、rTMS 治療を追加することで、身体的併存疾患を治療し、MDD の認知機能を強化する機会が得られる可能性があります。 生物学的評価を将来の rTMS 臨床研究に組み込むことは、この点で役立ちます。

3. 前頭線条体回路は、大脳辺縁系（腹内側前頭前野、腹側線条体 - VS、腹側被蓋野 - VTA）、運動（補足運動野 - SMA、被殻、黒質）および認知（外側前頭前野および尾状) 機能的接続 (FC)。 報告によると、慢性的な心理社会的ストレッサーは、前頭線条体回路の活性化と接続性の変化に関連しています。 気分障害の研究では、線条体と前頭皮質の構造と機能の異常が一貫して報告されています。 MDD では、患者は異常な前頭線条体接続と維持前頭線条体活性化の減少によって特徴付けられます。 MDD 関連の実行機能障害も、前頭線条体回路異常と一致する臨床症状および神経画像所見を示しました。 回路内で、線条体は報酬および運動処理システムに関連付けられており、前頭葉、前帯状皮質、および扁桃体から感情関連の情報と動機を受け取ります。 左前頭葉および大脳基底核の病変に続く抑うつ症状の発生率が高いことも、MDDにおけるそれらの役割に関係しています。

   機能不全の前頭線条体回路は、気分障害患者の実行機能、注意力、処理速度、および作業記憶に関与する代謝併存症および認知障害にも関連しています。 代謝制御に関しては、前線条体の機能的結合の変化が食物への渇望に影響を与えます。 そして、内側前頭前皮質からの変化した相互ループは、過食と代謝障害を促進する可能性があります. さらに、動物および臨床研究は、線条体ドーパミンシグナル伝達が全身のグルコース調節に役割を果たすことを示唆していました. 反対に、脳回路の接続性は、グルコース負荷またはインスリンチャレンジのいずれかによって強化される可能性があります. さらに、インスリン抵抗性に関連する異常な機能回路が 2 型糖尿病患者で実証されています。 インスリン抵抗性を持つ個人は、報酬から認知制御回路への移行に失敗した異常な前線条体接続も示しました。

4. ポジティブな影響の調節中に前頭線条体接続を維持する能力の変化は、抗うつ薬治療によるポジティブな影響の増加と関連しています。 デュロキセチンは、症状の改善を示しながら、線条体と背外側前頭前皮質の間の FC を調節することが注目されています。 さらに、報酬処理領域間の前頭線条体接続の減衰は、MDDの心理療法に対する反応を予測できます。 したがって、前頭 - 線条体回路内の接続の程度は、MDD 治療における寛解の予測バイオマーカーと見なされてきました。 FC の変化は、MDD の rTMS 治療の結果にも関連している可能性があります。 FC の変動は、rTMS の作用メカニズムを表し、治療結果の個人差を説明します。 ただし、MDD における前頭線条体接続の変化と rTMS 治療結果との間の特定の相関関係は不明のままです。

このプロジェクトでは、fMRI を使用して、(1) 気分症状の提示、(2) 神経認知測定、(3) HPA および ANS 活動、(4) 免疫との前頭線条体回路の活性化/接続性との間の可能な相関関係を最初に測定します。 MDD患者の代謝状態（サイトカイン、アディポカイン、およびインスリンレベル）。 次に、左背外側前頭前皮質への 10 Hz rTMS 刺激による 4 週間の治療コースで、前頭線条体 FC の可能な変化を測定します。 FCの変化が治療結果、HPAおよびANS活動と相関するかどうかをテストします。および免疫/代謝指数が変化します。

仮説：

アドオン療法としてのrTMSは、MDD患者の気分症状の改善、神経認知測定、HPAおよびANS活性、炎症性および代謝恒常性と相関する前線条体FCを変化させると仮定しています。