高血圧の妊婦における硝酸塩が豊富なビーツジュースの効果 (NITBEETPE)

全体的な目的:

1. 子癇前症の根底にある病気のメカニズムを研究する 体内の一酸化窒素の産生を増加させるために、子癇前症における食事性硝酸塩の生理学的効果を調査します。

具体的な目標:

食事による硝酸塩の摂取量の増加:

• 一酸化窒素の利用可能性と機能を向上させますか?
• 血管機能を改善しますか？
• 血圧を下げる？
• これらの患者とその新生児の罹患率を減らすには?

バックグラウンド：

子癇前症 (PE) は、高血圧、タンパク尿、子宮内発育制限を特徴とする多臓器障害であり、健康な未産の女性の 10% に影響を及ぼし、世界中の母親、胎児、新生児の罹患率と死亡率の主な原因となっています [1]。 心血管疾患と有害な合併症 (脳卒中や心不全など) は、PE の妊婦の罹患率と死亡率の主な原因です。 現在、早産以外に PE 患者に利用できる承認された治療オプションはありません。 これらの高リスク患者の現在の治療戦略を改善するには、疾患メカニズムに関する新しい研究が必要です。

病態生理は複雑で、内皮機能障害、高血圧、腎不全、脂質異常症、および凝固亢進が含まれます。 PE のいくつかの病原性メカニズムが仮定されていますが、これはまだ完全に解明されていません。 主に胎盤の機能不全の結果であると考えられており、子宮循環抵抗の増加と子宮胎盤の低灌流につながります。 これにより、全身循環におけるいくつかの炎症誘発性および抗血管新生因子の胎盤放出を誘発する虚血/低酸素胎盤環境が作成されます。 これらの要因は、レドックス状態の全身の不均衡、血管新生シグナル伝達の変化、および全身の炎症反応を誘発し、これらすべてが広範な全身の内皮機能障害を誘発および増強します [2、3]。 初期の臨床所見に寄与すると考えられるのは、PE の病原性結果のこの「第 2 段階」です。 PE に関連する血管内皮機能障害の発生と進行に関する重要な理論は、アンジオテンシン II の産生増加と活性酸素種 (ROS) の形成、および内因性抗酸化システムの効率の低下であり、酸化的と呼ばれる酸化促進状態につながります。ストレス。 さらに、過剰な ROS 産生は、酵素 NO 合成酵素 (NOS) からの一酸化窒素 (NO) の形成と生物活性を制限します。 NO は、血管緊張、血小板凝集、および腎機能の調節を介して心血管の恒常性を調節するための重要な分子です [4、5]。 正常な妊娠中、NOS システムはアップレギュレートされ、全末梢抵抗と血圧の低下を促進し、適切な子宮胎盤灌流と胎児血液供給を可能にします。 最近の調査結果は、過剰な ROS 生成と NO シグナル伝達の減少が、PE および関連する心血管合併症の病因に寄与していることを示しています [6]。 したがって、PE 中に酸化ストレスを軽減し、NO バイオアベイラビリティを回復する新しい戦略には、治療の可能性がある可能性があります。

L-アルギニン依存性内皮 NOS (eNOS) 経路に加えて、無機硝酸塩が連続的に還元されて、血液/組織内で亜硝酸塩、NO、およびその他の生理活性 NO 化合物を形成する NO 生成の別のメカニズムがあります [7, 8]。 ]。 以前は、硝酸塩は血中の不活性な循環分子であり、体内の NO 代謝の程度のみを反映していると考えられていました。 しかし、蓄積された証拠は、私たちの毎日の食事が、この生理活性アニオンの体のプールに寄与する NOS と同じくらい重要な供給源であることを示しています. 硝酸塩は野菜に高濃度で含まれており、特に青葉のレタス、セロリ、ビーツに多く含まれています。 このタイプの食品グループは、いくつかの臨床研究で心血管リスクの低下と関連しています [9]。 以前の調査結果では、食事中の硝酸塩が健康な個人 [10] および高血圧患者 [11, 12] の血圧を下げることが示されています。 実験的研究は、硝酸塩が酸化ストレスの減少とNOの回復を含むメカニズムを介して代謝と腎機能を改善できることを示しています[13]。 硝酸塩補給の潜在的な臨床的重要性は、好ましい心血管効果に必要な硝酸塩の量が私たちの毎日の食事から得られる可能性があるため、興味深い.

プロジェクトの説明：

• 母集団：妊娠20週以降の妊婦を対象とする。 血圧疾患（PE、妊娠中のみの高血圧、慢性高血圧など）のある妊婦と、血圧が正常な健康な妊婦の両方が対象となります。
• 設計：「臨床試験データの治療分析」による無作為化二重盲検プラセボ対照研究。
• 介入: 研究参加者は無作為に割り付けられ、400 mg の無機硝酸塩を含むビート ジュース (BEET-it-juice 70ml) (アクティブ ジュース) または硝酸塩を含まないビート ジュース (プラセボ ジュース) を 1 日あたり合計 8 ～ 10 杯飲みます。日々。 研究参加者は、通常のケアユニットで通常の治療とフォローアップを受けます。 介入期間中、患者は通常のライフスタイル (身体活動または食事) を変更しないようにアドバイスされます。 ただし、どちらのグループも、硝酸塩を含む野菜を避ける必要があります.
• 方法: 合計 4 回の調査訪問 (各回約 2 時間)。 測定とサンプリングは、ジュースの摂取前と摂取後の両方で行われ、血圧（オフィスに続いて24時間の連続測定）、血管機能（血流媒介拡張、FMDおよび微小循環機能、以下の説明を参照）が含まれます。 生物学的サンプルには血液と尿が含まれ、これらは Kliniskt Kem-Lab で分析され、KI Solna の Biomedicum にある私たちの研究室でさまざまな生化学的分析と機能研究に使用されます。
• 血圧：座位（20分安静後）で測定した血圧。 デジタル（自動）オシロメトリック装置が使用され、現在のガイドラインに従って標準化されたプロトコルに従って測定が行われます。 外来血圧測定 (24 時間 ABPM) は、オフィス測定の終了後に開始され、検証済みのデバイス (モデル 90207、Spacelabs) Healthcare Ltd、ハートフォードシャー、英国) を使用して、ジュース摂取期間の前日および終了時に実行されます。 . 日中 (07.00 - 23.00) は 30 分ごとに読み取りが行われ、夜間 (23.00 - 07.00) は 1 時間ごとに読み取りが行われます。
• FMD:ペンのようなセンサーを脇の下のすぐ上の頸動脈上の皮膚に置き、血管のサイズを数分間測定します。 次に、前腕の周りの小さな血圧カフを 4.5 分間膨らませ、カフの圧力を解放したときに再度測定します。 カフが膨らむと、患者は手のしびれを感じることがありますが、カフから空気が抜けるとすぐに止まります。 この手順は完全に無害であり、内皮機能を評価する方法として認められています。

微小循環: アセチルコリンまたはニトロプルシドを皮膚の外側の小さなチャンバーに適用し、微小循環の変化をレーザー スペックル コントラスト分析 (LASCA) と爪の内側のビデオ顕微鏡で測定する、非侵襲的で痛みのない方法。 この方法は無痛で無害です。 まれですが、可能性のある副作用は、皮膚の局所的な急速な一時的な刺激です.

研究参加者は、医学ジャーナルに記入して、研究期間中の進行中の血圧治療を記録し、ジュースの摂取を記録し、血圧疾患を発症する危険因子を記入します. その後、出生結果のジャーナルレビューが行われ、両方のグループの母体と胎児の罹患率と死亡率が比較されます。

人口と力: 主要な臨床エンドポイントは、収縮期および拡張期血圧 (オフィス) の低下です。 二次エンドポイントは、血圧の低下 (24 時間 ABPM) と内皮機能の改善です。 検出力の計算は、高血圧および同様の硝酸塩補給を受けた成人患者における以前の臨床研究に基づいています。 グループ間の血圧低下の 6% 差、検出力 (1-β) 0.80、タイプ 1 エラー (α エラー率) 0.05、および標準偏差 (σ) 10% に基づく分析により、グループ サイズは at少なくとも n = グループあたり 25 人の患者。

意義：

「NITBEETPE」研究で、食事性硝酸塩の摂取量を増やすことで罹患率が低下することが示されれば、PE の新しい栄養的および将来の薬理学的治療法が可能になる可能性があります。 長期的には、PEの発症を予防するための安全で効果的な方法を見つけることが期待されており、これはもちろん多くの妊婦とその子供にとって非常に重要です.

参考文献

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8. J.O.ランドバーグ、M.T. Gladwin, A. Ahluwalia, N. Benjamin, N.S. Bryan、A. Butler、P. Cabrales、A. Fago、M. Feelisch、P.C.フォード、学士号フリーマン、M. フレノー、J. フリードマン、M. ケルム、C.G.ケビル、D.B. Kim-Shapiro、A.V. Kozlov, J.R. Lancaster, Jr., D.J. Lefer、K. McColl、K. McCurry、R.P. Patel、J. Petersson、T. Rassaf、V.P. Reutov、G.B。 Richter-Addo、A. Schechter、S. Shiva、K. Tsuchiya、E.E. van Faassen, A.J.ウェッブ、BS Zuckerbraun、J.L. Zweier、E. Weitzberg、生物学、栄養、治療における硝酸塩と亜硝酸塩、Nat Chem Biol 5(12) (2009) 865-9.
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