Efeitos do Suco de Beterraba Rico em Nitrato em Mulheres Grávidas com Hipertensão Arterial (NITBEETPE)

FINALIDADE GERAL:

1. Estudar os mecanismos subjacentes da doença na pré-eclâmpsia Investigar os efeitos fisiológicos do nitrato dietético na pré-eclâmpsia, a fim de aumentar a produção de óxido nítrico no organismo.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS:

Pode aumentar a ingestão de nitrato através da dieta:

• aumentar a disponibilidade e função do óxido nítrico?
• melhorar a função vascular?
• baixar a pressão arterial?
• reduzir a morbidade dessas pacientes e de seus recém-nascidos?

FUNDO:

A pré-eclâmpsia (PE) é uma doença multissistêmica caracterizada por hipertensão, proteinúria e restrição do crescimento intrauterino, afetando até 10% das mulheres nulíparas saudáveis ​​e é uma das principais causas de morbidade e mortalidade em mães, fetos e recém-nascidos em todo o mundo [1]. A doença cardiovascular e as complicações adversas (por exemplo, acidente vascular cerebral e insuficiência cardíaca) são as principais causas de morbidade e mortalidade em gestantes com PE. Atualmente, não há opções de tratamento aprovadas disponíveis para pacientes com EP, além do parto prematuro. Novos estudos sobre os mecanismos da doença são necessários para melhorar a estratégia de tratamento atual nesses pacientes de alto risco.

A fisiopatologia é complexa e inclui disfunção endotelial, hipertensão, insuficiência renal, dislipidemia e hipercoagulabilidade. Vários mecanismos patogênicos de PE foram postulados, mas isso ainda precisa ser totalmente elucidado. Acredita-se que seja em grande parte resultado da disfunção da placenta, levando ao aumento da resistência da circulação uterina e hipoperfusão uteroplacentária. Isso cria um ambiente placentário isquêmico/hipóxico que induz a liberação placentária de vários fatores pró-inflamatórios e antiangiogênicos na circulação sistêmica. Esses fatores induzem um desequilíbrio sistêmico do status redox, sinalização angiogênica alterada e uma resposta inflamatória sistêmica, todos os quais induzem e aumentam a extensa disfunção endotelial sistêmica [2, 3]. Acredita-se que esse "segundo estágio" das consequências patogênicas da PE contribua para seus achados clínicos iniciais. Uma teoria chave sobre o desenvolvimento e a progressão da disfunção endotelial vascular associada à PE é o aumento da produção de angiotensina II e a formação de espécies reativas de oxigênio (ROS), bem como a diminuição da eficiência dos sistemas antioxidantes endógenos, levando a um estado pró-oxidante chamado oxidativo estresse. Além disso, a produção excessiva de ROS limita a formação e a bioatividade do óxido nítrico (NO) da enzima NO sintase (NOS). O NO é uma molécula vital para a regulação da homeostase cardiovascular através da modulação do tônus ​​vascular, agregação plaquetária e função renal [4, 5]. Durante a gravidez normal, o sistema NOS é regulado positivamente para promover uma redução na resistência periférica total e na pressão sanguínea para permitir a perfusão uteroplacentária adequada e o suprimento sanguíneo fetal. Achados recentes indicam que a geração excessiva de ROS juntamente com a diminuição da sinalização de NO contribuem para a patogênese da EP e complicações cardiovasculares associadas [6]. Novas estratégias que reduzem o estresse oxidativo e restauram a biodisponibilidade do NO durante a PE podem, portanto, ter potencial terapêutico.

Além da via NOS endotelial dependente de L-arginina (eNOS), existe outro mecanismo para geração de NO, no qual o nitrato inorgânico é reduzido em série para formar nitrito, NO e outros compostos NO bioativos no sangue/tecidos [7, 8 ]. Anteriormente, pensava-se que o nitrato era uma molécula circulante inerte no sangue que refletia apenas o grau de metabolismo do NO no corpo. Evidências acumuladas, no entanto, mostram que nossa dieta diária é uma fonte tão importante quanto a NOS, que contribui para o pool do corpo desse ânion bioativo. O nitrato é encontrado em altas concentrações em vegetais, especialmente em alface, aipo e beterraba. Este tipo de grupo alimentar tem sido associado à redução do risco cardiovascular em vários estudos clínicos [9]. Descobertas anteriores mostraram que o nitrato dietético reduz a pressão arterial em indivíduos saudáveis ​​[10] e pacientes hipertensos [11, 12]. Estudos experimentais mostram que o nitrato pode melhorar as funções metabólicas e renais por meio de mecanismos que incluem redução do estresse oxidativo e restauração do NO [13]. O potencial significado clínico da suplementação de nitrato é interessante, pois as quantidades de nitrato necessárias para efeitos cardiovasculares favoráveis ​​podem ser obtidas por meio de nossa dieta diária.

DESCRIÇÃO DO PROJETO:

• População: As mulheres grávidas serão incluídas no estudo a partir da 20ª semana de gravidez. Serão examinadas tanto mulheres grávidas com doença de pressão arterial (como PE, pressão alta apenas durante a gravidez e pressão alta crônica) quanto mulheres grávidas saudáveis ​​com pressão arterial normal.
• Desenho: Estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo com "análise durante o tratamento de dados de ensaios clínicos".
• Intervenção: Os participantes do estudo serão randomizados para beber um suco de beterraba (BEET-it-juice 70ml) que contém 400 mg de nitrato inorgânico (Active juice) ou suco de beterraba sem nitrato (Placebo juice) por dia, para um total de 8-10 dias. Os participantes do estudo receberão o tratamento usual e acompanhamento na unidade de atendimento regular. Durante o período de intervenção, os pacientes são aconselhados a não alterar seu estilo de vida habitual (atividade física ou dieta). No entanto, ambos os grupos devem evitar vegetais que contenham nitrato.
• Métodos: Um total de quatro visitas de pesquisa (cerca de 2 horas cada). Medições e amostragem serão feitas antes e depois da ingestão do suco e incluirão pressão arterial (consultório seguido de 24 horas de medições contínuas), função vascular (dilatação mediada por fluxo; DFM e função da microcirculação, ver descrições abaixo). As amostras biológicas incluem sangue e urina, que serão analisadas no Kliniskt Kem-Lab e utilizadas pelo nosso Laboratório em Biomedicum, KI Solna para várias análises bioquímicas e estudos funcionais.
• Pressão arterial: A pressão arterial de consultório é medida na posição sentada (após 20 min de repouso). Aparelho oscilométrico digital (automatizado) é usado e as medições são realizadas de acordo com o protocolo padronizado de acordo com as diretrizes atuais. A medição ambulatorial da pressão arterial (MAPA de 24 horas) é iniciada após o término da medição no consultório e é realizada com um dispositivo validado (Modelo 90207, Spacelabs) Healthcare Ltd, Hertfordshire, Reino Unido) no dia anterior e no final do período de ingestão do suco . Durante o dia (07:00 - 23:00) é feita uma leitura a cada 30 minutos e durante a noite (23:00 - 07:00) é feita uma leitura a cada hora.
• FMD: Um sensor semelhante a uma caneta é colocado na pele sobre uma artéria carótida logo acima da axila, e o tamanho do vaso sanguíneo é medido por alguns minutos. Em seguida, inflamos um pequeno manguito de pressão arterial em torno do antebraço por 4,5 minutos e medimos novamente quando liberamos a pressão no manguito. Quando o manguito é inflado, o paciente pode sentir dormência na mão, mas isso para assim que o ar é liberado do manguito. O procedimento é um método completamente inofensivo e aceito para avaliar a função endotelial.

Microcirculação: Método não invasivo e indolor em que acetilcolina ou nitroprussiato são aplicados em uma pequena câmara na parte externa da pele, e as alterações na microcirculação são medidas com análise de contraste de manchas a laser (LASCA) e com microscopia de vídeo na prega ungueal. O método é indolor e inofensivo. Um efeito colateral incomum, mas possível, é uma irritação local rápida e transitória da pele.

O participante do estudo preencherá um diário de medicamentos para documentar o tratamento contínuo da pressão arterial durante o período do estudo, documentar a ingestão do suco e preencher os fatores de risco para o desenvolvimento de doenças da pressão arterial. Posteriormente, será feita uma revisão de diário do resultado do nascimento para comparar a morbimortalidade materna e fetal em ambos os grupos.

População e poder: Os objetivos clínicos primários são a redução da pressão arterial sistólica e diastólica (consultório). Os pontos finais secundários são pressão arterial reduzida (24 horas ABPM) e função endotelial melhorada. O cálculo de potência foi baseado em estudos clínicos anteriores em pacientes adultos com hipertensão e suplementação de nitrato semelhante. A análise baseada na diferença de 6% na redução da pressão arterial entre os grupos, poder (1-ß) de 0,80, erro tipo 1 (taxa de erro α) de 0,05 e desvio padrão (σ) de 10% nos deu um tamanho de grupo de pelo menos menos n = 25 pacientes por grupo.

SIGNIFICADO:

Se o estudo "NITBEETPE" puder mostrar que a morbidade é reduzida por meio do aumento da ingestão de nitrato na dieta, ele poderá permitir novos métodos nutricionais e futuros tratamentos farmacológicos para PE. A longo prazo, espera-se encontrar uma forma segura e eficaz de prevenir o desenvolvimento de PE, o que certamente seria de grande importância para muitas mulheres grávidas e seus filhos.

REFERÊNCIAS

1. B. Sibai, G. Dekker, M. Kupferminc, Pre-eclampsia, Lancet 365(9461) (2005) 785-99.
2. T. Chaiworapongsa, P. Chaemsaithong, L. Yeo, R. Romero, Pré-eclâmpsia parte 1: compreensão atual de sua fisiopatologia, Nat Rev Nephrol 10(8) (2014) 466-80.
3. J. M. Roberts, C. A. Hubel, o estresse oxidativo é o elo no modelo de dois estágios da pré-eclâmpsia?, Lancet 354(9181) (1999) 788-9.
4. M. Carlstrom, C.S. Wilcox, W.J. Arendshorst, Renal autorregulation in health and disease, Physiol Rev 95(2) (2015) 405-511.
5. J.O. Lundberg, M. T. Gladwin, E. Weitzberg, Estratégias para aumentar a sinalização de óxido nítrico em doenças cardiovasculares, Nat Rev Drug Discov 14(9) (2015) 623-41.
6. G. Osol, N.L. Ko, M. Mandala, Altered Endothelial Nitric Oxide Signaling as a Paradigm for Maternal Vascular Maladaptation in Preeclampsia, Curr Hypertens Rep 19(10) (2017) 82.
7. J.O. Lundberg, M. Carlstrom, F.J. Larsen, E. Weitzberg, Papéis do nitrato inorgânico dietético na saúde e doença cardiovascular, Cardiovasc Res 89(3) (2011) 525-32.
8. J.O. Lundberg, M. T. Gladwin, A. Ahluwalia, N. Benjamin, N.S. Bryan, A. Butler, P. Cabrales, A. Fago, M. Feelisch, P.C. Ford, BA Freeman, M. Frenneaux, J. Friedman, M. Kelm, C.G. Kevil, D. B. Kim-Shapiro, A.V. Kozlov, J.R. Lancaster, Jr., D.J. Lefer, K. McColl, K. McCurry, R.P. Patel, J. Petersson, T. Rassaf, V.P. Reutov, G. B. Richter-Addo, A. Schechter, S. Shiva, K. Tsuchiya, E.E. van Faassen, A. J. Webb, B. S. Zuckerbraun, J.L. Zweier, E. Weitzberg, Nitrato e nitrito em biologia, nutrição e terapêutica, Nat Chem Biol 5(12) (2009) 865-9.
9. X. Wang, Y. Ouyang, J. Liu, M. Zhu, G. Zhao, W. Bao, F.B. Hu, Consumo de frutas e vegetais e mortalidade por todas as causas, doenças cardiovasculares e câncer: revisão sistemática e meta-análise dose-resposta de estudos de coorte prospectivos, BMJ 349 (2014) g4490.
10. F.J. Larsen, B. Ekblom, K. Sahlin, J.O. Lundberg, E. Weitzberg, Efeitos do nitrato na dieta sobre a pressão sanguínea em voluntários saudáveis, N Engl J Med 355(26) (2006) 2792-3.
11. V. Kapil, R.S. Khambata, A. Robertson, M.J. Caulfield, A. Ahluwalia, Nitrato dietético fornece redução sustentada da pressão arterial em pacientes hipertensos: um estudo randomizado, fase 2, duplo-cego, controlado por placebo, Hipertensão 65(2) (2015) 320-7 .
12. V. Kapil, A.B. Milsom, M. Okorie, S. Maleki-Toyserkani, F. Akram, F. Rehman, S. Arghandawi, V. Pearl, N. Benjamin, S. Loukogeorgakis, R. Macallister, A.J. Hobbs, A. J. Webb, A. Ahluwalia, suplementação de nitrato inorgânico reduz a pressão arterial em humanos: papel para NO derivado de nitrito, Hipertensão 56(2) (2010) 274-81.
13. M. Carlstrom, M.F. Montenegro, Valor terapêutico de estimular a via do nitrato-nitrito-óxido nítrico para atenuar o estresse oxidativo e restaurar a biodisponibilidade do óxido nítrico na doença cardiorrenal, Journal of internal medicine 285(1) (2019) 2-18.