Nitraattirikkaan punajuurimehun vaikutukset raskaana oleville naisille, joilla on korkea verenpaine (NITBEETPE)

YLEINEN TARKOITUS:

1. Tutkia preeklampsian taustalla olevia sairausmekanismeja. Selvitä ravinnon nitraatin fysiologisia vaikutuksia preeklampsiassa elimistön typpioksidin tuotannon lisäämiseksi.

ERITYISET TAVOITTEET:

Voi lisätä nitraattien saantia ruokavalion kautta:

• lisätä typpioksidin saatavuutta ja toimintaa?
• parantaa verisuonten toimintaa?
• alhainen verenpaine?
• vähentää näiden potilaiden ja heidän vastasyntyneiden sairastuvuutta?

TAUSTA:

Preeklampsia (PE) on monijärjestelmäsairaus, jolle on tunnusomaista kohonnut verenpaine, proteinuria ja kohdunsisäinen kasvun rajoitus. Se vaikuttaa jopa 10 %:iin terveistä synnyttämättömistä naisista ja on merkittävä sairastuvuuden ja kuolleisuuden syy äideillä, sikiöillä ja vastasyntyneillä maailmanlaajuisesti [1]. Sydän- ja verisuonisairaudet ja haitalliset komplikaatiot (esim. aivohalvaus ja sydämen vajaatoiminta) ovat merkittäviä sairastuvuuden ja kuolleisuuden syitä raskaana oleville naisille, joilla on PE. Tällä hetkellä PE-potilaille ei ole saatavilla muita hyväksyttyjä hoitovaihtoehtoja kuin ennenaikainen synnytys. Uusia tutkimuksia sairausmekanismeista tarvitaan näiden korkean riskin potilaiden nykyisen hoitostrategian parantamiseksi.

Patofysiologia on monimutkainen ja sisältää endoteelin toimintahäiriön, kohonneen verenpaineen, munuaisten vajaatoiminnan, dyslipidemian ja hyperkoagulaation. Useita PE:n patogeenisiä mekanismeja on oletettu, mutta tämä on vielä täysin selvittämättä. Sen uskotaan olevan suurelta osin seurausta istukan toimintahäiriöstä, mikä johtaa lisääntyneeseen kohdun verenkierron vastustuskykyyn ja kohdun istukan hypoperfuusioon. Tämä luo iskeemisen/hypoksisen istukan ympäristön, joka saa aikaan useiden tulehdusta edistävien ja antiangiogeenisten tekijöiden vapautumisen istukan kautta systeemisessä verenkierrossa. Nämä tekijät aiheuttavat systeemisen epätasapainon redox-tilassa, muuttuneen angiogeenisen signaloinnin ja systeemisen tulehdusvasteen, jotka kaikki indusoivat ja tehostavat laajaa systeemistä endoteelin toimintahäiriötä [2, 3]. Tämän PE:n patogeenisten seurausten "toisen vaiheen" uskotaan vaikuttavan sen ensimmäisiin kliinisiin löydöksiin. Keskeinen teoria PE:hen liittyvän verisuonten endoteelin toimintahäiriön kehittymisestä ja etenemisestä on angiotensiini II:n lisääntynyt tuotanto ja reaktiivisten happilajien (ROS) muodostuminen sekä endogeenisten antioksidanttijärjestelmien tehon heikkeneminen, mikä johtaa oksidatiiviseksi kutsuttuun prooksidanttitilaan. stressi. Lisäksi liiallinen ROS-tuotanto rajoittaa typpioksidin (NO) muodostumista ja bioaktiivisuutta NO-syntaasientsyymistä (NOS). NO on elintärkeä molekyyli kardiovaskulaarisen homeostaasin säätelyssä verisuonten sävyä, verihiutaleiden aggregaatiota ja munuaisten toimintaa säätelemällä [4, 5]. Normaalin raskauden aikana NOS-järjestelmää tehostetaan perifeerisen kokonaisresistenssin ja verenpaineen alenemisen edistämiseksi, mikä mahdollistaa riittävän kohdun istukan perfuusion ja sikiön verenkierron. Viimeaikaiset havainnot osoittavat, että liiallinen ROS-tuotto yhdessä vähentyneen NO-signaloinnin kanssa myötävaikuttavat PE:n ja siihen liittyvien kardiovaskulaaristen komplikaatioiden patogeneesiin [6]. Uusilla strategioilla, jotka vähentävät oksidatiivista stressiä ja palauttavat NO:n biologisen hyötyosuuden PE:n aikana, voi siksi olla terapeuttista potentiaalia.

L-arginiinista riippuvaisen endoteeli-NOS-reitin (eNOS) lisäksi NO:n muodostukselle on olemassa toinen mekanismi, jossa epäorgaaninen nitraatti pelkistyy sarjassa muodostaen nitriittiä, NO:ta ja muita bioaktiivisia NO-yhdisteitä veressä/kudoksissa [7, 8 ]. Aikaisemmin nitraatin ajateltiin olevan inertti veressä kiertävä molekyyli, joka kuvastaa vain NO-aineenvaihdunnan astetta kehossa. Kertynyt näyttö kuitenkin osoittaa, että päivittäinen ruokavaliomme on yhtä tärkeä lähde kuin NOS, joka edistää kehon tämän bioaktiivisen anionin varastoa. Nitraattia on korkeina pitoisuuksina vihanneksissa ja erityisesti viherlehtisessä salaatissa, sellerissä ja punajuurissa. Useissa kliinisissä tutkimuksissa tämäntyyppinen ruokaryhmä on yhdistetty pienentyneeseen kardiovaskulaariseen riskiin [9]. Aiemmat havainnot ovat osoittaneet, että ravinnon nitraatti alentaa verenpainetta terveillä henkilöillä [10] ja verenpainepotilailla [11, 12]. Kokeelliset tutkimukset osoittavat, että nitraatti voi parantaa aineenvaihduntaa ja munuaisten toimintaa mekanismeiden kautta, jotka sisältävät oksidatiivisen stressin vähentämisen ja NO:n palautumisen [13]. Nitraattilisän mahdollinen kliininen merkitys on kiinnostava, koska suotuisiin kardiovaskulaarisiin vaikutuksiin tarvittavat nitraattimäärät voidaan saada päivittäisestä ruokavaliostamme.

HANKKEEN KUVAUS:

• Väestö: Raskaana olevat naiset otetaan mukaan tutkimukseen raskausviikosta 20 alkaen. Tutkimuksessa tutkitaan sekä verenpainetautia sairastavat raskaana olevat naiset (kuten PE, vain raskaudenaikainen korkea verenpaine ja krooninen korkea verenpaine) että terveet raskaana olevat naiset, joilla on normaali verenpaine.
• Suunnittelu: Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus, jossa on "kliinisen kokeen tietojen hoidonaikainen analyysi".
• Interventio: Tutkimukseen osallistujat satunnaistetaan juomaan juurikasmehua (BEET-it-juice 70ml), joka sisältää 400 mg epäorgaanista nitraattia (Active juice) tai juurikasmehua ilman nitraattia (Placebo-mehu) päivässä, yhteensä 8-10 päivää. Tutkimukseen osallistujat saavat tavanomaista hoitoa ja seurantaa normaalissa hoitoyksikössä. Interventiojakson aikana potilaita kehotetaan olemaan muuttamatta tavanomaista elämäntapaansa (fyysistä aktiivisuutta tai ruokavaliota). Molempien ryhmien tulisi kuitenkin välttää nitraattipitoisia vihanneksia.
• Menetelmät: Yhteensä neljä tutkimuskäyntiä (noin 2 tuntia kukin). Mittaukset ja näytteenotto tehdään sekä ennen mehun nauttimista että sen jälkeen, ja ne sisältävät verenpaineen (konttori, jota seuraa 24 tuntia jatkuvaa mittausta), verisuonitoiminnan (virtausvälitteinen laajentuminen; suu- ja sorkkatauti ja mikroverenkierto, katso kuvaukset alla). Biologisia näytteitä ovat veri ja virtsa, jotka analysoidaan Kliniskt Kem-Labissa ja joita käytetään Biomedicumin laboratoriossa, KI Solnassa, erilaisiin biokemiallisiin analyyseihin ja toiminnallisiin tutkimuksiin.
• Verenpaine: Toimistoverenpaine mitataan istuma-asennossa (20 min levon jälkeen). Käytössä on digitaalinen (automaattinen) oskillometrinen laitteisto ja mittaukset suoritetaan standardoidun protokollan mukaisesti nykyisten ohjeiden mukaisesti. Verenpaineen avohoitomittaus (24 tuntia ABPM) aloitetaan toimistomittauksen päätyttyä ja suoritetaan validoidulla laitteella (malli 90207, Spacelabs) Healthcare Ltd, Hertfordshire, UK) päivää ennen mehun ottojaksoa ja sen lopussa. . Päivällä (07.00 - 23.00) mittaus tehdään 30 minuutin välein ja yöllä (23.00 - 07.00) tunnin välein.
• Suu- ja sorkkatauti: Kynämäinen anturi asetetaan iholle kaulavaltimon päälle juuri kainalon yläpuolelle, ja verisuonen kokoa mitataan muutaman minuutin ajan. Täytämme sitten pientä verenpainemansettia kyynärvarren ympärille 4,5 minuutin ajan ja mittaamme uudelleen juuri kun vapautamme mansetin paineen. Kun mansetti on täytetty, potilas voi tuntea käden puutumista, mutta tämä loppuu heti, kun ilma vapautuu mansetista. Toimenpide on täysin vaaraton ja hyväksytty menetelmä endoteelin toiminnan arviointiin.

Mikroverenkierto: Ei-invasiivinen, kivuton menetelmä, jossa asetyylikoliinia tai nitroprussidia levitetään pieneen kammioon ihon ulkopuolelle ja mikroverenkierron muutoksia mitataan laserpilkkukontrastianalyysillä (LASCA) ja videomikroskopialla kynsipoimussa. Menetelmä on kivuton ja vaaraton. Melko harvinainen mutta mahdollinen sivuvaikutus on paikallinen nopea ohimenevä ihon ärsytys.

Tutkimukseen osallistuja täyttää lääkepäiväkirjaa, jossa dokumentoidaan tutkimusjakson aikana meneillään oleva verenpainehoito, dokumentoidaan mehun nauttiminen ja täytetään verenpainetaudin kehittymisen riskitekijät. Jälkeenpäin tehdään päiväkirjakatsaus synnytystuloksesta, jossa verrataan äidin ja sikiön sairastuvuutta ja kuolleisuutta molemmissa ryhmissä.

Populaatio ja teho: Ensisijaiset kliiniset päätetapahtumat ovat systolisen ja diastolisen verenpaineen alentaminen (toimisto). Toissijaisia ​​päätepisteitä ovat verenpaineen lasku (24 tunnin ABPM) ja endoteelin toiminnan paraneminen. Tehon laskeminen on perustunut aikaisempiin kliinisiin tutkimuksiin aikuispotilailla, joilla on korkea verenpaine ja vastaava nitraattilisä. Analyysi, joka perustui 6 % eroon verenpaineen laskussa ryhmien välillä, tehoon (1-ß) 0,80, tyypin 1 virheeseen (α-virheprosentti) 0,05 ja keskihajontaan (σ) 10 %, antoi meille ryhmän koon klo. vähintään n = 25 potilasta ryhmää kohden.

MERKITYS:

Jos "NITBEETPE"-tutkimus voi osoittaa, että sairastuvuus vähenee lisääntyneen ravinnon nitraatin saannin ansiosta, se voi mahdollistaa uusia ravitsemuksellisia ja tulevaisuuden farmakologisia hoitomenetelmiä PE:lle. Pitkällä tähtäimellä toivotaan löytävän turvallinen ja tehokas tapa ehkäistä PE:n kehittymistä, jolla olisi tietysti suuri merkitys monille raskaana oleville naisille ja heidän lapsilleen.

VIITTEET

1. B. Sibai, G. Dekker, M. Kupferminc, Pre-eclampsia, Lancet 365(9461) (2005) 785-99.
2. T. Chaiworapongsa, P. Chaemsaithong, L. Yeo, R. Romero, Pre-eklampsia, osa 1: nykyinen käsitys sen patofysiologiasta, Nat Rev Nephrol 10(8) (2014) 466-80.
3. J.M. Roberts, C.A. Hubel, Onko oksidatiivinen stressi linkki pre-eklampsian kaksivaiheisessa mallissa?, Lancet 354 (9181) (1999) 788-9.
4. M. Carlstrom, C.S. Wilcox, W.J. Arendshorst, Munuaisten autoregulaatio terveydessä ja sairaudessa, Physiol Rev 95(2) (2015) 405-511.
5. J.O. Lundberg, M.T. Gladwin, E. Weitzberg, Strategies to lisätä typpioksidin signalointia sydän- ja verisuonisairauksissa, Nat Rev Drug Discov 14(9) (2015) 623-41.
6. G. Osol, N.L. Ko, M. Mandala, Altered Endothelial Nitric Oxide Signaling as a paradigma for Maternal Version Maladaption in Preeclampsia, Curr Hypertens Rep 19(10) (2017) 82.
7. J.O. Lundberg, M. Carlstrom, F.J. Larsen, E. Weitzberg, Roles of dietary epäorgaaninen nitraat in cardiovascular health and disease, Cardiovasc Res 89(3) (2011) 525-32.
8. J.O. Lundberg, M.T. Gladwin, A. Ahluwalia, N. Benjamin, N.S. Bryan, A. Butler, P. Cabrales, A. Fago, M. Feelisch, P.C. Ford, B.A. Freeman, M. Frenneaux, J. Friedman, M. Kelm, C.G. Kevil, D.B. Kim-Shapiro, A.V. Kozlov, J.R. Lancaster, Jr., D.J. Lefer, K. McColl, K. McCurry, R.P. Patel, J. Petersson, T. Rassaf, V.P. Reutov, G.B. Richter-Addo, A. Schechter, S. Shiva, K. Tsuchiya, E.E. van Faassen, A.J. Webb, B.S. Zuckerbraun, J.L. Zweier, E. Weitzberg, Nitraatti ja nitriitti biologiassa, ravitsemuksessa ja terapiassa, Nat Chem Biol 5(12) (2009) 865-9.
9. X. Wang, Y. Ouyang, J. Liu, M. Zhu, G. Zhao, W. Bao, F.B. Hu, Hedelmien ja vihannesten kulutus ja kuolleisuus kaikista syistä, sydän- ja verisuonitaudit ja syöpä: prospektiivisten kohorttitutkimusten systemaattinen katsaus ja annos-vaste-meta-analyysi, BMJ 349 (2014) g4490.
10. F.J. Larsen, B. Ekblom, K. Sahlin, J.O. Lundberg, E. Weitzberg, Ruokavalion nitraatin vaikutukset verenpaineeseen terveillä vapaaehtoisilla, N Engl J Med 355(26) (2006) 2792-3.
11. V. Kapil, R.S. Khambata, A. Robertson, M.J. Caulfield, A. Ahluwalia, Ruokavalion nitraatti antaa jatkuvan verenpaineen laskun hypertensiivisillä potilailla: satunnaistettu, vaiheen 2, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus, Hypertension 65(2) (2015) 320-7 .
12. V. Kapil, A.B. Milsom, M. Okorie, S. Maleki-Toyserkani, F. Akram, F. Rehman, S. Arghandawi, V. Pearl, N. Benjamin, S. Loukogeorgakis, R. Macallister, A.J. Hobbs, A.J. Webb, A. Ahluwalia, Epäorgaaninen nitraattilisä alentaa verenpainetta ihmisillä: nitriitistä johdetun NO:n rooli, Hypertension 56(2) (2010) 274-81.
13. M. Carlstrom, M.F. Montenegro, Nitraatti-nitriitti-typpioksidi-reitin stimuloinnin terapeuttinen arvo oksidatiivisen stressin vaimentamiseksi ja typpioksidin biologisen hyötyosuuden palauttamiseksi sydän- ja munuaissairauksissa, Journal of interior medicine 285(1) (2019) 2-18.