Effetti del succo di barbabietola ricco di nitrati nelle donne in gravidanza con ipertensione (NITBEETPE)

SCOPO GENERALE:

1. Studiare i meccanismi alla base della malattia nella preeclampsia Indagare sugli effetti fisiologici del nitrato alimentare nella preeclampsia, al fine di aumentare la produzione di ossido nitrico nel corpo.

OBIETTIVI SPECIFICI:

Può aumentare l'assunzione di nitrati attraverso la dieta:

• aumentare la disponibilità e la funzione dell'ossido nitrico?
• migliorare la funzione vascolare?
• pressione sanguigna bassa?
• ridurre la morbilità di questi pazienti e dei loro neonati?

SFONDO:

La preeclampsia (EP) è una malattia multisistemica caratterizzata da ipertensione, proteinuria e ritardo della crescita intrauterina, che colpisce fino al 10% delle donne nullipare sane ed è una delle principali cause di morbilità e mortalità nelle madri, nei feti e nei neonati in tutto il mondo [1]. Le malattie cardiovascolari e le complicanze avverse (ad es. ictus e insufficienza cardiaca) sono le principali cause di morbilità e mortalità nelle donne in gravidanza affette da EP. Attualmente non sono disponibili opzioni terapeutiche approvate per i pazienti con EP, a parte il parto prematuro. Sono necessari nuovi studi sui meccanismi della malattia per migliorare l'attuale strategia terapeutica in questi pazienti ad alto rischio.

La fisiopatologia è complessa e comprende disfunzione endoteliale, ipertensione, insufficienza renale, dislipidemia e ipercoagulabilità. Sono stati postulati diversi meccanismi patogenetici dell'EP, ma questo resta da chiarire completamente. Si pensa che sia in gran parte il risultato di una disfunzione della placenta, che porta ad un aumento della resistenza della circolazione uterina e all'ipoperfusione uteroplacentare. Ciò crea un ambiente placentare ischemico/ipossico che induce il rilascio placentare di diversi fattori pro-infiammatori e anti-angiogenici nella circolazione sistemica. Questi fattori inducono uno squilibrio sistemico dello stato redox, un'alterata segnalazione angiogenica e una risposta infiammatoria sistemica, che inducono e migliorano un'estesa disfunzione endoteliale sistemica [2, 3]. È questa "seconda fase" delle conseguenze patogene dell'EP che si pensa contribuisca ai suoi risultati clinici iniziali. Una teoria chiave riguardante lo sviluppo e la progressione della disfunzione endoteliale vascolare associata a PE è l'aumento della produzione di angiotensina II e la formazione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) nonché una ridotta efficienza dei sistemi antiossidanti endogeni, che portano a uno stato pro-ossidante chiamato ossidativo fatica. Inoltre, l'eccessiva produzione di ROS limita la formazione e la bioattività dell'ossido nitrico (NO) dall'enzima NO sintasi (NOS). L'NO è una molecola vitale per la regolazione dell'omeostasi cardiovascolare attraverso la sua modulazione del tono vascolare, l'aggregazione piastrinica e la funzione renale [4, 5]. Durante la normale gravidanza, il sistema NOS è sovraregolato per promuovere una riduzione della resistenza periferica totale e della pressione sanguigna per consentire un'adeguata perfusione uteroplacentare e l'afflusso di sangue fetale. Scoperte recenti indicano che un'eccessiva generazione di ROS insieme a una ridotta segnalazione di NO contribuiscono alla patogenesi dell'EP e delle complicanze cardiovascolari associate [6]. Nuove strategie che riducono lo stress ossidativo e ripristinano la biodisponibilità di NO durante l'EP possono quindi avere un potenziale terapeutico.

Oltre al percorso NOS endoteliale L-arginina-dipendente (eNOS), esiste un altro meccanismo per la generazione di NO, in cui il nitrato inorganico viene ridotto in serie per formare nitrito, NO e altri composti NO bioattivi nel sangue/tessuti [7, 8 ]. In precedenza, si pensava che il nitrato fosse una molecola circolante inerte nel sangue che rifletteva solo il grado di metabolismo dell'NO nel corpo. Le prove accumulate, tuttavia, mostrano che la nostra dieta quotidiana è una fonte importante quanto il NOS che contribuisce al pool del corpo di questo anione bioattivo. Il nitrato si trova in alte concentrazioni nelle verdure, in particolare nella lattuga a foglia verde, nel sedano e nelle barbabietole. Questo tipo di gruppo alimentare è stato associato a un ridotto rischio cardiovascolare in diversi studi clinici [9]. Precedenti scoperte hanno dimostrato che il nitrato nella dieta abbassa la pressione sanguigna in individui sani [10] e pazienti ipertesi [11, 12]. Studi sperimentali mostrano che il nitrato può migliorare le funzioni metaboliche e renali attraverso meccanismi che includono la riduzione dello stress ossidativo e il ripristino di NO [13]. Il potenziale significato clinico dell'integrazione di nitrati è interessante poiché le quantità di nitrato necessarie per effetti cardiovascolari favorevoli possono essere ottenute attraverso la nostra dieta quotidiana.

DESCRIZIONE DEL PROGETTO:

• Popolazione: le donne incinte saranno incluse nello studio dalla settimana 20 di gravidanza. Saranno esaminate sia le donne in gravidanza con malattie della pressione arteriosa (come EP, ipertensione solo durante la gravidanza e ipertensione cronica) sia le donne in gravidanza sane con pressione sanguigna normale.
• Disegno: studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo con "analisi in trattamento dei dati degli studi clinici".
• Intervento: i partecipanti allo studio saranno randomizzati a bere un succo di barbabietola (BEET-it-juice 70ml) che contiene 400 mg di nitrato inorganico (succo attivo) o succo di barbabietola senza nitrato (succo placebo) al giorno, per un totale di 8-10 giorni. I partecipanti allo studio riceveranno il trattamento abituale e il follow-up presso l'unità di cura regolare. Durante il periodo di intervento, si consiglia ai pazienti di non modificare il proprio stile di vita abituale (attività fisica o dieta). Tuttavia, entrambi i gruppi dovrebbero evitare le verdure contenenti nitrati.
• Metodi: Un totale di quattro visite di ricerca (circa 2 ore ciascuna). Le misurazioni e il campionamento saranno effettuati sia prima che dopo l'assunzione di succo e includeranno la pressione sanguigna (ufficio seguito da 24 ore di misurazioni continue), la funzione vascolare (dilatazione mediata dal flusso; afta epizootica e funzione della microcircolazione, vedere le descrizioni di seguito). I campioni biologici includono sangue e urina, che saranno analizzati presso Kliniskt Kem-Lab e utilizzati dal nostro laboratorio presso Biomedicum, KI Solna per varie analisi biochimiche e studi funzionali.
• Pressione sanguigna: la pressione sanguigna in ufficio viene misurata in posizione seduta (dopo 20 minuti di riposo). Viene utilizzato un apparato oscillometrico digitale (automatizzato) e le misurazioni vengono eseguite secondo un protocollo standardizzato secondo le linee guida attuali. La misurazione della pressione arteriosa ambulatoriale (ABPM 24 ore) viene avviata dopo la fine della misurazione ambulatoriale e viene eseguita con un dispositivo convalidato (modello 90207, Spacelabs) Healthcare Ltd, Hertfordshire, Regno Unito) il giorno prima e alla fine del periodo di assunzione di succo . Durante il giorno (07.00 - 23.00) viene effettuata una lettura ogni 30 minuti e durante la notte (23.00 - 07.00) viene effettuata una lettura ogni ora.
• FMD: un sensore simile a una penna viene posizionato sulla pelle sopra un'arteria carotide appena sopra l'ascella e la dimensione del vaso sanguigno viene misurata per alcuni minuti. Quindi gonfiamo un piccolo bracciale per la pressione sanguigna attorno all'avambraccio per 4,5 minuti e misuriamo di nuovo proprio quando rilasciamo la pressione nel bracciale. Quando il bracciale viene gonfiato, il paziente può avvertire intorpidimento della mano, che però cessa non appena l'aria viene rilasciata dal bracciale. La procedura è completamente innocua e metodo accettato per valutare la funzione endoteliale.

Microcircolazione: metodo non invasivo e indolore in cui l'acetilcolina o il nitroprussiato vengono applicati in una piccola camera all'esterno della pelle e i cambiamenti nella microcircolazione vengono misurati con l'analisi del contrasto laser (LASCA) e con la videomicroscopia sulla piega ungueale. Il metodo è indolore e innocuo. L'effetto indesiderato non comune ma possibile è l'irritazione locale rapida e transitoria della pelle.

Il partecipante allo studio compilerà un diario medico per documentare il trattamento della pressione arteriosa in corso durante il periodo di studio, documentare l'assunzione del succo e inserire i fattori di rischio per lo sviluppo della malattia della pressione arteriosa. Successivamente, verrà eseguita una revisione del diario dell'esito della nascita per confrontare la morbilità e la mortalità materna e fetale in entrambi i gruppi.

Popolazione e potere: gli endpoint clinici primari sono l'abbassamento della pressione arteriosa sistolica e diastolica (ufficio). Gli endpoint secondari sono l'abbassamento della pressione sanguigna (24 ore ABPM) e il miglioramento della funzione endoteliale. Il calcolo della potenza si è basato su precedenti studi clinici in pazienti adulti con ipertensione e supplementazione di nitrati simili. L'analisi basata sulla differenza del 6% nell'abbassamento della pressione sanguigna tra i gruppi, potenza (1-ß) di 0,80, errore di tipo 1 (tasso di errore α) di 0,05 e deviazione standard (σ) del 10% ci ha fornito una dimensione del gruppo di a almeno n = 25 pazienti per gruppo.

SIGNIFICATO:

Se lo studio "NITBEETPE" può dimostrare che la morbilità è ridotta attraverso una maggiore assunzione di nitrati nella dieta, può consentire nuovi metodi nutrizionali e futuri di trattamento farmacologico per l'embolia polmonare. A lungo termine, si spera di trovare un modo sicuro ed efficace per prevenire lo sviluppo dell'embolia polmonare, che ovviamente sarebbe di grande importanza per molte donne incinte e per i loro bambini.

RIFERIMENTI

1. B. Sibai, G. Dekker, M. Kupferminc, Preeclampsia, Lancet 365(9461) (2005) 785-99.
2. T. Chaiworapongsa, P. Chaemsaithong, L. Yeo, R. Romero, Pre-eclampsia parte 1: comprensione attuale della sua fisiopatologia, Nat Rev Nephrol 10(8) (2014) 466-80.
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5. JO Lundberg, M.T. Gladwin, E. Weitzberg, Strategie per aumentare la segnalazione di ossido nitrico nelle malattie cardiovascolari, Nat Rev Drug Discov 14(9) (2015) 623-41.
6. G. Osol, NL Ko, M. Mandala, Segnalazione alterata dell'ossido nitrico endoteliale come paradigma per il maladattamento vascolare materno nella preeclampsia, Curr Hypertens Rep 19(10) (2017) 82.
7. JO Lundberg, M. Carlstrom, FJ Larsen, E. Weitzberg, Ruoli del nitrato inorganico alimentare nella salute e nelle malattie cardiovascolari, Cardiovasc Res 89(3) (2011) 525-32.
8. JO Lundberg, M.T. Gladwin, A. Ahluwalia, N. Benjamin, NS Bryan, A. Butler, P. Cabrales, A. Fago, M. Feelisch, P.C. Ford, BA Freeman, M. Frenneaux, J. Friedman, M. Kelm, C.G. Kevil, D.B. Kim-Shapiro, A.V. Kozlov, J.R. Lancaster, Jr., D.J. Lefer, K. McColl, K. McCurry, RP Patel, J. Petersson, T. Rassaf, VP Reutov, G.B. Richter-Addo, A. Schechter, S. Shiva, K. Tsuchiya, E.E. van Faassen, A.J. Webb, B.S. Zuckerbraun, JL Zweier, E. Weitzberg, Nitrato e nitrito in biologia, nutrizione e terapia, Nat Chem Biol 5(12) (2009) 865-9.
9. X. Wang, Y. Ouyang, J. Liu, M. Zhu, G. Zhao, W. Bao, F.B. Hu, Consumo di frutta e verdura e mortalità per tutte le cause, malattie cardiovascolari e cancro: revisione sistematica e meta-analisi dose-risposta di studi prospettici di coorte, BMJ 349 (2014) g4490.
10. FJ Larsen, B. Ekblom, K. Sahlin, JO Lundberg, E. Weitzberg, Effetti del nitrato alimentare sulla pressione sanguigna in volontari sani, N Engl J Med 355(26) (2006) 2792-3.
11. V. Kapil, R.S. Khambata, A. Robertson, MJ Caulfield, A. Ahluwalia, Il nitrato dietetico fornisce un abbassamento prolungato della pressione sanguigna nei pazienti ipertesi: uno studio randomizzato, di fase 2, in doppio cieco, controllato con placebo, Hypertension 65(2) (2015) 320-7 .
12. V. Kapil, A.B. Milsom, M. Okorie, S. Maleki-Toyserkani, F. Akram, F. Rehman, S. Arghandawi, V. Pearl, N. Benjamin, S. Loukogeorgakis, R. Macallister, A.J. Hobbs, A.J. Webb, A. Ahluwalia, L'integrazione di nitrati inorganici abbassa la pressione sanguigna negli esseri umani: ruolo dell'NO derivato da nitriti, Ipertensione 56(2) (2010) 274-81.
13. M. Carlstrom, MF Montenegro, Valore terapeutico della stimolazione del percorso nitrato-nitrito-ossido nitrico per attenuare lo stress ossidativo e ripristinare la biodisponibilità dell'ossido nitrico nelle malattie cardiorenali, Journal of internal medicine 285(1) (2019) 2-18.