Efectos del jugo de remolacha rico en nitratos en mujeres embarazadas con presión arterial alta (NITBEETPE)

PROPÓSITO GENERAL:

1. Estudiar los mecanismos subyacentes de la enfermedad en la preeclampsia. Investigar los efectos fisiológicos del nitrato dietético en la preeclampsia, para aumentar la producción de óxido nítrico en el cuerpo.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS:

Puede aumentar la ingesta de nitrato a través de la dieta:

• aumentar la disponibilidad y función del óxido nítrico?
• mejorar la función vascular?
• ¿presión sanguínea baja?
• reducir la morbilidad de estos pacientes y sus recién nacidos?

FONDO:

La preeclampsia (PE) es un trastorno multisistémico caracterizado por hipertensión, proteinuria y restricción del crecimiento intrauterino, que afecta hasta al 10 % de las mujeres nulíparas sanas y es una causa importante de morbilidad y mortalidad en madres, fetos y recién nacidos en todo el mundo [1]. Las enfermedades cardiovasculares y las complicaciones adversas (p. ej., accidente cerebrovascular e insuficiencia cardíaca) son causas importantes de morbilidad y mortalidad en mujeres embarazadas con EP. Actualmente no hay opciones de tratamiento aprobadas disponibles para pacientes con EP, aparte del parto prematuro. Se necesitan nuevos estudios sobre los mecanismos de la enfermedad para mejorar la estrategia de tratamiento actual en estos pacientes de alto riesgo.

La fisiopatología es compleja e incluye disfunción endotelial, hipertensión, insuficiencia renal, dislipidemia e hipercoagulabilidad. Se han postulado varios mecanismos patogénicos de la EP, pero esto aún debe dilucidarse por completo. Se cree que se debe en gran medida a la disfunción de la placenta, lo que conduce a un aumento de la resistencia de la circulación uterina e hipoperfusión uteroplacentaria. Esto crea un entorno placentario isquémico/hipóxico que induce la liberación placentaria de varios factores proinflamatorios y antiangiogénicos en la circulación sistémica. Estos factores inducen un desequilibrio sistémico del estado redox, señalización angiogénica alterada y una respuesta inflamatoria sistémica, todo lo cual induce y mejora la disfunción endotelial sistémica extensa [2, 3]. Es esta "segunda etapa" de las consecuencias patogénicas de la PE la que se cree que contribuye a sus hallazgos clínicos iniciales. Una teoría clave sobre el desarrollo y la progresión de la disfunción endotelial vascular asociada con la EP es el aumento de la producción de angiotensina II y la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS), así como la disminución de la eficiencia de los sistemas antioxidantes endógenos, lo que lleva a un estado prooxidante llamado oxidativo. estrés. Además, la producción excesiva de ROS limita la formación y la bioactividad del óxido nítrico (NO) de la enzima NO sintasa (NOS). El NO es una molécula vital para la regulación de la homeostasis cardiovascular a través de su modulación del tono vascular, la agregación plaquetaria y la función renal [4, 5]. Durante el embarazo normal, el sistema NOS se regula al alza para promover una reducción de la resistencia periférica total y la presión arterial para permitir una perfusión uteroplacentaria adecuada y un suministro de sangre fetal. Hallazgos recientes indican que la generación excesiva de ROS junto con la disminución de la señalización de NO contribuyen a la patogenia de la EP y las complicaciones cardiovasculares asociadas [6]. Por lo tanto, las nuevas estrategias que reducen el estrés oxidativo y restauran la biodisponibilidad del NO durante la EP pueden tener potencial terapéutico.

Además de la vía de la NOS endotelial dependiente de L-arginina (eNOS), existe otro mecanismo para la generación de NO, en el que el nitrato inorgánico se reduce en serie para formar nitrito, NO y otros compuestos bioactivos de NO en la sangre/tejidos [7, 8 ]. Anteriormente, se pensaba que el nitrato era una molécula circulante inerte en la sangre que solo reflejaba el grado de metabolismo del NO en el cuerpo. Sin embargo, la evidencia acumulada muestra que nuestra dieta diaria es una fuente tan importante como la NOS que contribuye a la reserva del cuerpo de este anión bioactivo. El nitrato se encuentra en altas concentraciones en las verduras, y especialmente en la lechuga de hoja verde, el apio y la remolacha. Este tipo de grupo de alimentos se ha asociado con un riesgo cardiovascular reducido en varios estudios clínicos [9]. Hallazgos previos han demostrado que el nitrato dietético reduce la presión arterial en individuos sanos [10] y pacientes hipertensos [11, 12]. Los estudios experimentales muestran que el nitrato puede mejorar las funciones metabólicas y renales a través de mecanismos que incluyen la reducción del estrés oxidativo y la restauración de NO [13]. La importancia clínica potencial de la suplementación con nitrato es de interés ya que las cantidades de nitrato necesarias para efectos cardiovasculares favorables pueden obtenerse a través de nuestra dieta diaria.

DESCRIPCIÓN DEL PROYECTO:

• Población: Las gestantes serán incluidas en el estudio a partir de la semana 20 de gestación. Se examinarán tanto a mujeres embarazadas con enfermedad de la presión arterial (como EP, presión arterial alta solo durante el embarazo y presión arterial alta crónica) como a mujeres embarazadas sanas con presión arterial normal.
• Diseño: Estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo con "análisis durante el tratamiento de datos de ensayos clínicos".
• Intervención: Los participantes del estudio serán aleatorizados para beber un jugo de remolacha (BEET-it-juice 70 ml) que contiene 400 mg de nitrato inorgánico (jugo activo) o jugo de remolacha sin nitrato (jugo de placebo) por día, para un total de 8-10 días. Los participantes del estudio recibirán el tratamiento y seguimiento habituales en la unidad de atención habitual. Durante el período de intervención, se aconseja a los pacientes que no cambien su estilo de vida habitual (actividad física o dieta). Sin embargo, ambos grupos deben evitar las verduras que contienen nitrato.
• Métodos: Un total de cuatro visitas de investigación (alrededor de 2 horas cada una). Las mediciones y la toma de muestras se realizarán antes y después de la ingesta de jugo e incluirán la presión arterial (consultorio seguido de 24 horas de mediciones continuas), función vascular (dilatación mediada por flujo; FMD y función de microcirculación, consulte las descripciones a continuación). Las muestras biológicas incluyen sangre y orina, que serán analizadas en Kliniskt Kem-Lab y utilizadas por nuestro laboratorio en Biomedicum, KI Solna, para varios análisis bioquímicos y estudios funcionales.
• Presión arterial: la presión arterial en el consultorio se mide en una posición sentada (después de 20 minutos de descanso). Se utiliza un aparato oscilométrico digital (automatizado) y las mediciones se realizan de acuerdo con un protocolo estandarizado de acuerdo con las pautas vigentes. La medición de la presión arterial ambulatoria (MAPA de 24 horas) se inicia después del final de la medición en el consultorio y se realiza con un dispositivo validado (Modelo 90207, Spacelabs) Healthcare Ltd, Hertfordshire, Reino Unido) el día anterior y al final del período de ingesta de jugo . Durante el día (07.00 - 23.00) se realiza una lectura cada 30 minutos y durante la noche (23.00 - 07.00) se realiza una lectura cada hora.
• FMD: se coloca un sensor similar a un bolígrafo en la piel sobre una arteria carótida justo encima de la axila y se mide el tamaño del vaso sanguíneo durante unos minutos. Luego inflamos un pequeño manguito de presión arterial alrededor del antebrazo durante 4,5 minutos y volvemos a medir justo cuando liberamos la presión en el manguito. Cuando se infla el manguito, el paciente puede experimentar entumecimiento de la mano, pero esto se detiene tan pronto como se libera el aire del manguito. El procedimiento es completamente inofensivo y es un método aceptado para evaluar la función endotelial.

Microcirculación: método no invasivo e indoloro en el que se aplica acetilcolina o nitroprusiato en una pequeña cámara en el exterior de la piel, y los cambios en la microcirculación se miden con análisis de contraste de motas láser (LASCA) y con microscopía de video en el pliegue de la uña. El método es indoloro e inofensivo. Un efecto secundario poco frecuente pero posible es una irritación local rápida y transitoria de la piel.

El participante del estudio completará un diario de medicamentos para documentar el tratamiento continuo de la presión arterial durante el período del estudio, documentar la ingesta del jugo y completar los factores de riesgo para desarrollar la enfermedad de la presión arterial. Posteriormente, se realizará una revisión del resultado del nacimiento para comparar la morbilidad y mortalidad materna y fetal en ambos grupos.

Población y poder: los criterios de valoración clínicos primarios son la reducción de la presión arterial sistólica y diastólica (consultorio). Los criterios de valoración secundarios son la presión arterial más baja (MAPA de 24 horas) y la función endotelial mejorada. El cálculo del poder se ha basado en estudios clínicos previos en pacientes adultos con hipertensión y suplementos similares de nitrato. El análisis basado en una diferencia del 6 % en la reducción de la presión arterial entre los grupos, potencia (1-ß) de 0,80, error de tipo 1 (tasa de error α) de 0,05 y desviación estándar (σ) del 10 % nos dio un tamaño de grupo de al menos menos n = 25 pacientes por grupo.

SIGNIFICADO:

Si el estudio "NITBEETPE" puede demostrar que la morbilidad se reduce a través de una mayor ingesta de nitrato en la dieta, puede habilitar nuevos métodos de tratamiento nutricional y farmacológico futuro para la EP. A la larga, se espera encontrar una forma segura y eficaz de prevenir el desarrollo de la EP, que por supuesto sería de gran importancia para muchas mujeres embarazadas y sus hijos.

REFERENCIAS

1. B. Sibai, G. Dekker, M. Kupferminc, Preeclampsia, Lancet 365(9461) (2005) 785-99.
2. T. Chaiworapongsa, P. Chaemsaithong, L. Yeo, R. Romero, Preeclampsia parte 1: comprensión actual de su fisiopatología, Nat Rev Nephrol 10(8) (2014) 466-80.
3. JM Roberts, CA Hubel, ¿Es el estrés oxidativo el vínculo en el modelo de preeclampsia en dos etapas?, Lancet 354(9181) (1999) 788-9.
4. M. Carlstrom, C.S. Wilcox, W.J. Arendshorst, Autorregulación renal en salud y enfermedad, Physiol Rev 95(2) (2015) 405-511.
5. J. O. Lundberg, M. T. Gladwin, E. Weitzberg, Estrategias para aumentar la señalización de óxido nítrico en enfermedades cardiovasculares, Nat Rev Drug Discov 14(9) (2015) 623-41.
6. G. Osol, N. L. Ko, M. Mandala, Señalización de óxido nítrico endotelial alterada como paradigma para la mala adaptación vascular materna en la preeclampsia, Curr Hypertens Rep 19(10) (2017) 82.
7. J. O. Lundberg, M. Carlstrom, F.J. Larsen, E. Weitzberg, Funciones del nitrato inorgánico dietético en la salud y las enfermedades cardiovasculares, Cardiovasc Res 89(3) (2011) 525-32.
8. J. O. Lundberg, M. T. Gladwin, A. Ahluwalia, N. Benjamin, N.S. Bryan, A. Butler, P. Cabrales, A. Fago, M. Feelisch, P.C. Ford, BA Freeman, M. Frenneaux, J. Friedman, M. Kelm, C.G. Kevil, DB Kim-Shapiro, A.V. Kozlov, J.R. Lancaster, Jr., D.J. Lefer, K. McColl, K. McCurry, R.P. Patel, J. Petersson, T. Rassaf, V.P. Reutov, G. B. Richter-Addo, A. Schechter, S. Shiva, K. Tsuchiya, E.E. van Faassen, A.J. Webb, BS Zuckerbraun, J.L. Zweier, E. Weitzberg, Nitrato y nitrito en biología, nutrición y terapéutica, Nat Chem Biol 5(12) (2009) 865-9.
9. X. Wang, Y. Ouyang, J. Liu, M. Zhu, G. Zhao, W. Bao, F.B. Hu, Consumo de frutas y verduras y mortalidad por todas las causas, enfermedades cardiovasculares y cáncer: revisión sistemática y metanálisis de dosis-respuesta de estudios prospectivos de cohortes, BMJ 349 (2014) g4490.
10. FJ Larsen, B. Ekblom, K. Sahlin, J.O. Lundberg, E. Weitzberg, Efectos del nitrato dietético sobre la presión arterial en voluntarios sanos, N Engl J Med 355(26) (2006) 2792-3.
11. V. Kapil, RS Khambata, A. Robertson, M.J. Caulfield, A. Ahluwalia, El nitrato dietético proporciona una reducción sostenida de la presión arterial en pacientes hipertensos: un estudio aleatorizado, de fase 2, doble ciego, controlado con placebo, Hipertensión 65(2) (2015) 320-7 .
12. V. Kapil, AB Milsom, M. Okorie, S. Maleki-Toyserkani, F. Akram, F. Rehman, S. Arghandawi, V. Pearl, N. Benjamin, S. Loukogeorgakis, R. Macallister, A.J. Hobbs, AJ Webb, A. Ahluwalia, La suplementación con nitrato inorgánico reduce la presión arterial en humanos: papel del NO derivado de nitrito, Hipertensión 56(2) (2010) 274-81.
13. M. Carlstrom, M.F. Montenegro, Valor terapéutico de estimular la vía del nitrato-nitrito-óxido nítrico para atenuar el estrés oxidativo y restaurar la biodisponibilidad del óxido nítrico en la enfermedad cardiorrenal, Revista de medicina interna 285(1) (2019) 2-18.