Auswirkungen von nitratreichem Rote-Bete-Saft bei Schwangeren mit Bluthochdruck (NITBEETPE)

GESAMTZWECK:

1. Untersuchen Sie die zugrunde liegenden Krankheitsmechanismen bei Präeklampsie. Untersuchen Sie die physiologischen Wirkungen von diätetischem Nitrat bei Präeklampsie, um die Produktion von Stickoxid im Körper zu erhöhen.

SPEZIELLE ZIELE:

Kann eine erhöhte Aufnahme von Nitrat über die Nahrung:

• die Verfügbarkeit und Funktion von Stickoxid erhöhen?
• Gefäßfunktion verbessern?
• niedriger Blutdruck?
• die Morbidität dieser Patienten und ihrer Neugeborenen verringern?

HINTERGRUND:

Präeklampsie (PE) ist eine Multisystemerkrankung, die durch Bluthochdruck, Proteinurie und intrauterine Wachstumsrestriktion gekennzeichnet ist und bis zu 10 % der gesunden Nulliparae-Frauen betrifft und weltweit eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität bei Müttern, Föten und Neugeborenen ist [1]. Herz-Kreislauf-Erkrankungen und unerwünschte Komplikationen (z. B. Schlaganfall und Herzinsuffizienz) sind Hauptursachen für Morbidität und Mortalität bei schwangeren Frauen mit PE. Derzeit gibt es außer Frühgeburten keine zugelassenen Behandlungsoptionen für PE-Patienten. Neue Studien zu Krankheitsmechanismen sind erforderlich, um die derzeitige Behandlungsstrategie bei diesen Hochrisikopatienten zu verbessern.

Die Pathophysiologie ist komplex und umfasst endotheliale Dysfunktion, Bluthochdruck, Nierenversagen, Dyslipidämie und Hyperkoagulabilität. Mehrere pathogene Mechanismen von PE wurden postuliert, aber dies muss noch vollständig aufgeklärt werden. Es wird angenommen, dass dies größtenteils auf eine Dysfunktion der Plazenta zurückzuführen ist, die zu einem erhöhten uterinen Zirkulationswiderstand und einer uteroplazentaren Hypoperfusion führt. Dies schafft eine ischämische/hypoxische Plazentaumgebung, die die plazentare Freisetzung mehrerer entzündungsfördernder und antiangiogener Faktoren in den systemischen Kreislauf induziert. Diese Faktoren induzieren ein systemisches Ungleichgewicht des Redoxstatus, eine veränderte angiogene Signalgebung und eine systemische Entzündungsreaktion, die alle eine umfassende systemische endotheliale Dysfunktion induzieren und verstärken [2, 3]. Es ist dieses „zweite Stadium“ der pathogenen Folgen von PE, von dem angenommen wird, dass es zu seinen anfänglichen klinischen Befunden beiträgt. Eine Schlüsseltheorie in Bezug auf die Entwicklung und das Fortschreiten der PE-assoziierten vaskulären endothelialen Dysfunktion ist die erhöhte Produktion von Angiotensin II und die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) sowie die verringerte Effizienz endogener antioxidativer Systeme, was zu einem pro-oxidativen Zustand führt, der als oxidativ bezeichnet wird betonen. Darüber hinaus begrenzt eine übermäßige ROS-Produktion die Bildung und Bioaktivität von Stickoxid (NO) aus dem Enzym NO-Synthase (NOS). NO ist ein lebenswichtiges Molekül für die Regulation der kardiovaskulären Homöostase über seine Modulation des Gefäßtonus, der Thrombozytenaggregation und der Nierenfunktion [4, 5]. Während einer normalen Schwangerschaft wird das NOS-System hochreguliert, um eine Verringerung des gesamten peripheren Widerstands und des Blutdrucks zu fördern, um eine angemessene uteroplazentare Perfusion und fetale Blutversorgung zu ermöglichen. Neuere Erkenntnisse deuten darauf hin, dass eine übermäßige ROS-Erzeugung zusammen mit einer verringerten NO-Signalgebung zur Pathogenese von PE und damit verbundenen kardiovaskulären Komplikationen beitragen [6]. Neue Strategien, die oxidativen Stress reduzieren und die NO-Bioverfügbarkeit während PE wiederherstellen, könnten daher therapeutisches Potenzial haben.

Neben dem L-Arginin-abhängigen endothelialen NOS (eNOS)-Weg gibt es einen weiteren Mechanismus für die NO-Erzeugung, bei dem anorganisches Nitrat seriell reduziert wird, um Nitrit, NO und andere bioaktive NO-Verbindungen im Blut/Gewebe zu bilden [7, 8 ]. Früher dachte man, Nitrat sei ein inertes zirkulierendes Molekül im Blut, das nur den Grad des NO-Stoffwechsels im Körper widerspiegelt. Gehäufte Beweise zeigen jedoch, dass unsere tägliche Ernährung eine ebenso wichtige Quelle wie NOS ist, das zum Pool dieses bioaktiven Anions im Körper beiträgt. Nitrat kommt in hohen Konzentrationen in Gemüse vor, insbesondere in Blattsalaten, Sellerie und Rüben. Diese Art von Lebensmittelgruppe wurde in mehreren klinischen Studien mit einem reduzierten kardiovaskulären Risiko in Verbindung gebracht [9]. Frühere Ergebnisse haben gezeigt, dass diätetisches Nitrat den Blutdruck bei gesunden Personen [10] und Bluthochdruckpatienten [11, 12] senkt. Experimentelle Studien zeigen, dass Nitrat Stoffwechsel- und Nierenfunktionen über Mechanismen verbessern kann, die die Reduzierung von oxidativem Stress und die Wiederherstellung von NO umfassen [13]. Die potenzielle klinische Bedeutung einer Nitratergänzung ist von Interesse, da die für günstige kardiovaskuläre Wirkungen erforderlichen Nitratmengen über unsere tägliche Ernährung aufgenommen werden können.

PROJEKTBESCHREIBUNG:

• Population: Schwangere werden ab der 20. Schwangerschaftswoche in die Studie aufgenommen. Untersucht werden sowohl Schwangere mit Blutdruckerkrankungen (zB PE, Bluthochdruck nur in der Schwangerschaft und chronischer Bluthochdruck) als auch gesunde Schwangere mit normalem Blutdruck.
• Design: Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit „On-Treatment-Analyse klinischer Studiendaten“.
• Intervention: Die Studienteilnehmer werden randomisiert, um einen Rübensaft (BEET-it-Juice 70 ml) zu trinken, der 400 mg anorganisches Nitrat (Aktivsaft) oder Rübensaft ohne Nitrat (Placebo-Saft) pro Tag enthält, für insgesamt 8-10 Tage. Die Studienteilnehmer erhalten die übliche Behandlung und Nachsorge auf der regulären Pflegeeinheit. Während des Interventionszeitraums wird den Patienten empfohlen, ihre gewohnte Lebensweise (körperliche Aktivität oder Ernährung) nicht zu ändern. Allerdings sollten beide Gruppen nitrathaltiges Gemüse meiden.
• Methoden: Insgesamt vier Forschungsaufenthalte (je ca. 2 Stunden). Messungen und Probenentnahmen werden sowohl vor als auch nach der Saftaufnahme durchgeführt und umfassen den Blutdruck (Praxis, gefolgt von 24 Stunden kontinuierlicher Messungen), die Gefäßfunktion (flussvermittelte Dilatation; FMD und Mikrozirkulationsfunktion, siehe Beschreibungen unten). Zu den biologischen Proben gehören Blut und Urin, die im Kliniskt Kem-Lab analysiert und von unserem Labor im Biomedicum, KI Solna, für verschiedene biochemische Analysen und funktionelle Studien verwendet werden.
• Blutdruck: Office-Blutdruck wird im Sitzen (nach 20 min Ruhe) gemessen. Es wird ein digitales (automatisiertes) oszillometrisches Gerät verwendet und die Messungen werden nach einem standardisierten Protokoll gemäß den aktuellen Richtlinien durchgeführt. Die ambulante Blutdruckmessung (24 Stunden ABPM) wird nach dem Ende der Praxismessung begonnen und mit einem validierten Gerät (Modell 90207, Spacelabs) Healthcare Ltd, Hertfordshire, UK) am Tag vor und am Ende der Safteinnahmeperiode durchgeführt . Tagsüber (07.00 - 23.00) wird alle 30 Minuten und nachts (23.00 - 07.00) stündlich abgelesen.
• FMD: Ein stiftähnlicher Sensor wird auf der Haut über einer Halsschlagader direkt über der Achsel platziert und die Größe des Blutgefäßes wird einige Minuten lang gemessen. Dann blasen wir 4,5 Minuten lang eine kleine Blutdruckmanschette um den Unterarm auf und messen erneut, sobald wir den Druck in der Manschette ablassen. Wenn die Manschette aufgeblasen wird, kann es beim Patienten zu einem Taubheitsgefühl in der Hand kommen, das jedoch aufhört, sobald die Luft aus der Manschette abgelassen wird. Das Verfahren ist eine völlig harmlose und anerkannte Methode zur Beurteilung der Endothelfunktion.

Mikrozirkulation: Nicht-invasive, schmerzfreie Methode, bei der Acetylcholin oder Nitroprussid in einer kleinen Kammer auf der Außenseite der Haut aufgetragen werden und Veränderungen der Mikrozirkulation mit Laser-Speckle-Kontrastanalyse (LASCA) und mit Videomikroskopie am Nagelfalz gemessen werden. Die Methode ist schmerzlos und ungefährlich. Gelegentliche, aber mögliche Nebenwirkung ist eine schnelle, vorübergehende lokale Reizung der Haut.

Der Studienteilnehmer wird ein Medizintagebuch führen, um die laufende Blutdruckbehandlung während des Studienzeitraums zu dokumentieren, die Einnahme des Saftes zu dokumentieren und Risikofaktoren für die Entwicklung einer Blutdruckerkrankung einzutragen. Anschließend wird eine Tagebuchbewertung des Geburtsergebnisses durchgeführt, um die mütterliche und fetale Morbidität und Mortalität in beiden Gruppen zu vergleichen.

Population & Leistung: Primäre klinische Endpunkte sind die Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks (Büro). Sekundäre Endpunkte sind gesenkter Blutdruck (24 Stunden ABPM) und verbesserte Endothelfunktion. Die Leistungsberechnung basiert auf früheren klinischen Studien an erwachsenen Patienten mit Bluthochdruck und ähnlicher Nitrat-Ergänzung. Die Analyse basierend auf 6 % Unterschied in der Blutdrucksenkung zwischen den Gruppen, Power (1-ß) von 0,80, Typ-1-Fehler (α-Fehlerrate) von 0,05 und Standardabweichung (σ) von 10 % ergab eine Gruppengröße von at mindestens n = 25 Patienten pro Gruppe.

BEDEUTUNG:

Wenn die „NITBEETPE“-Studie zeigen kann, dass die Morbidität durch eine erhöhte Aufnahme von diätetischem Nitrat reduziert wird, kann sie neue ernährungsphysiologische und zukünftige pharmakologische Behandlungsmethoden für PE ermöglichen. Langfristig hofft man, einen sicheren und wirksamen Weg zu finden, um die Entwicklung einer PE zu verhindern, was natürlich für viele Schwangere und ihre Kinder von großer Bedeutung wäre.

VERWEISE

1. B. Sibai, G. Dekker, M. Kupferminc, Präeklampsie, Lancet 365(9461) (2005) 785-99.
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3. J.M. Roberts, C.A. Hubel, Is oxidative stress the link in the two-stage model of preeclampsia?, Lancet 354(9181) (1999) 788-9.
4. M. Carlstrom, C. S. Wilcox, W. J. Arendshorst, Renal autoregulation in health and disease, Physiol Rev 95(2) (2015) 405-511.
5. J.O. Lundberg, M.T. Gladwin, E. Weitzberg, Strategien zur Erhöhung der Stickoxid-Signalübertragung bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Nat Rev Drug Discov 14(9) (2015) 623-41.
6. G. Osol, N.L. Ko, M. Mandala, Altered Endothelial Stick Oxide Signaling as a Paradigm for Maternal Vascular Maladaptation in Preeclampsia, Curr Hypertens Rep 19(10) (2017) 82.
7. J.O. Lundberg, M. Carlstrom, F.J. Larsen, E. Weitzberg, Rolle von diätetischem anorganischem Nitrat bei kardiovaskulärer Gesundheit und Krankheit, Cardiovasc Res 89(3) (2011) 525-32.
8. J.O. Lundberg, M.T. Gladwin, A. Ahluwalia, N. Benjamin, N.S. Bryan, A. Butler, P. Cabrales, A. Fago, M. Feelisch, P.C. Ford, BA Freeman, M. Frenneaux, J. Friedman, M. Kelm, C.G. Kevil, D.B. Kim-Shapiro, A.V. Kozlov, J.R. Lancaster, Jr., D.J. Lefer, K. McColl, K. McCurry, R.P. Patel, J. Petersson, T. Rassaf, V.P. Reutov, G.B. Richter-Addo, A. Schechter, S. Shiva, K. Tsuchiya, E.E. van Faassen, A.J. Webb, B.S. Zuckerbraun, J. L. Zweier, E. Weitzberg, Nitrat und Nitrit in Biologie, Ernährung und Therapie, Nat Chem Biol 5(12) (2009) 865-9.
9. X. Wang, Y. Ouyang, J. Liu, M. Zhu, G. Zhao, W. Bao, F.B. Hu, Obst- und Gemüsekonsum und Mortalität aus allen Gründen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs: Systematische Überprüfung und Dosis-Wirkungs-Metaanalyse prospektiver Kohortenstudien, BMJ 349 (2014) g4490.
10. F.J. Larsen, B. Ekblom, K. Sahlin, J.O. Lundberg, E. Weitzberg, Auswirkungen von diätetischem Nitrat auf den Blutdruck bei gesunden Freiwilligen, N Engl J Med 355(26) (2006) 2792-3.
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12. V. Kapil, A.B. Milsom, M. Okorie, S. Maleki-Toyserkani, F. Akram, F. Rehman, S. Arghandawi, V. Pearl, N. Benjamin, S. Loukogeorgakis, R. Macallister, A.J. Hobbs, A.J. Webb, A. Ahluwalia, Anorganische Nitratergänzung senkt den Blutdruck beim Menschen: Rolle für Nitrit-abgeleitetes NO, Hypertension 56(2) (2010) 274-81.
13. M. Carlstrom, M.F. Montenegro, Therapeutischer Wert der Stimulierung des Nitrat-Nitrit-Stickstoffoxid-Wegs zur Abschwächung von oxidativem Stress und Wiederherstellung der Bioverfügbarkeit von Stickstoffmonoxid bei Herzerkrankungen, Journal of Internal Medicine 285(1) (2019) 2-18.