Virkninger af nitratrig rødbedejuice hos gravide kvinder med højt blodtryk (NITBEETPE)

OVERORDNET FORMÅL:

1. Undersøg de underliggende sygdomsmekanismer ved præeklampsi Undersøg de fysiologiske effekter af diætnitrat ved præeklampsi, for at øge produktionen af ​​nitrogenoxid i kroppen.

SPECIFIKKE MÅL:

Kan øget indtag af nitrat via kosten:

• øge tilgængeligheden og funktionen af ​​nitrogenoxid?
• forbedre vaskulær funktion?
• lavere blodtryk?
• reducere sygeligheden hos disse patienter og deres nyfødte?

BAGGRUND:

Præeklampsi (PE) er en multisystemlidelse karakteriseret ved hypertension, proteinuri og intrauterin vækstrestriktion, som påvirker så mange som 10 % af raske kvinder med nuliparitet og er en væsentlig årsag til sygelighed og dødelighed hos mødre, fostre og nyfødte verden over [1]. Hjerte-kar-sygdomme og uønskede komplikationer (f.eks. slagtilfælde og hjertesvigt) er væsentlige årsager til morbiditet og dødelighed hos gravide kvinder med PE. Der er i øjeblikket ingen godkendte behandlingsmuligheder tilgængelige for PE-patienter, bortset fra for tidlig fødsel. Nye undersøgelser af sygdomsmekanismer er nødvendige for at forbedre den nuværende behandlingsstrategi hos disse højrisikopatienter.

Patofysiologien er kompleks og omfatter endothelial dysfunktion, hypertension, nyresvigt, dyslipidæmi og hyperkoagulabilitet. Adskillige patogene mekanismer af PE er blevet postuleret, men dette mangler at blive fuldt belyst. Det menes i vid udstrækning at være et resultat af dysfunktion af moderkagen, hvilket fører til øget livmodercirkulationsmodstand og uteroplacental hypoperfusion. Dette skaber et iskæmisk / hypoxisk placentamiljø, der inducerer placentafrigivelse af flere pro-inflammatoriske og anti-angiogene faktorer i det systemiske kredsløb. Disse faktorer inducerer en systemisk ubalance af redoxstatus, ændret angiogen signalering og et systemisk inflammatorisk respons, som alle inducerer og forstærker omfattende systemisk endotel dysfunktion [2, 3]. Det er denne "anden fase" af PE-patogene konsekvenser, der menes at bidrage til dets første kliniske fund. En nøgleteori vedrørende udvikling og progression af PE-associeret vaskulær endotel dysfunktion er øget produktion af angiotensin II og dannelsen af ​​reaktive oxygenarter (ROS) samt nedsat effektivitet af endogene antioxidantsystemer, hvilket fører til en pro-oxidant tilstand kaldet oxidativ stress. Derudover begrænser overdreven ROS-produktion dannelsen og bioaktiviteten af ​​nitrogenoxid (NO) fra enzymet NO-syntase (NOS). NO er ​​et vigtigt molekyle til regulering af kardiovaskulær homeostase via dets modulering af vaskulær tonus, blodpladeaggregation og nyrefunktion [4, 5]. Under normal graviditet opreguleres NOS-systemet for at fremme en reduktion i total perifer modstand og blodtryk for at tillade tilstrækkelig uteroplacental perfusion og føtal blodforsyning. Nylige resultater indikerer, at overdreven ROS-generering sammen med nedsat NO-signalering bidrager til patogenesen af ​​PE og associerede kardiovaskulære komplikationer [6]. Nye strategier, der reducerer oxidativt stress og genopretter NO-biotilgængeligheden under PE, kan derfor have terapeutisk potentiale.

Ud over den L-arginin-afhængige endoteliale NOS (eNOS) pathway er der en anden mekanisme til NO-generering, hvor uorganisk nitrat seriel reduceres til dannelse af nitrit, NO og andre bioaktive NO-forbindelser i blod/væv [7, 8 ]. Tidligere troede man, at nitrat var et inert cirkulerende molekyle i blodet, der kun afspejlede graden af ​​NO-metabolisme i kroppen. Akkumulerede beviser viser dog, at vores daglige kost er en lige så vigtig kilde som NOS, der bidrager til kroppens pulje af denne bioaktive anion. Nitrat findes i høje koncentrationer i grøntsager, og især i grønbladssalat, selleri og rødbeder. Denne type fødevaregruppe er blevet forbundet med reduceret kardiovaskulær risiko i flere kliniske studier [9]. Tidligere fund har vist, at diætnitrat sænker blodtrykket hos raske personer [10] og hypertensive patienter [11, 12]. Eksperimentelle undersøgelser viser, at nitrat kan forbedre metaboliske og nyrefunktioner via mekanismer, der inkluderer reduktion af oxidativt stress og genoprettelse af NO [13]. Den potentielle kliniske betydning af nitrattilskud er af interesse, da de mængder nitrat, der kræves til gunstige kardiovaskulære effekter, kan opnås gennem vores daglige kost.

PROJEKT BESKRIVELSE:

• Population: Gravide kvinder vil blive inkluderet i undersøgelsen fra uge 20 af graviditeten. Både gravide med blodtrykssygdom (såsom PE, forhøjet blodtryk kun under graviditet og kronisk forhøjet blodtryk) og raske gravide med normalt blodtryk vil blive undersøgt.
• Design: Randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse med "on-treatment analyse of clinical trial data".
• Intervention: Studiedeltagere vil blive randomiseret til at drikke en roejuice (BEET-it-juice 70ml), der indeholder 400 mg uorganisk nitrat (Aktiv juice) eller roejuice uden nitrat (Placebo-juice) om dagen, i alt 8-10 dage. Studiedeltagere vil modtage sædvanlig behandling og opfølgning på den almindelige plejeenhed. I interventionsperioden rådes patienter til ikke at ændre deres sædvanlige livsstil (fysisk aktivitet eller kost). Begge grupper bør dog undgå nitratholdige grøntsager.
• Metoder: I alt fire forskningsbesøg (ca. 2 timer hver). Målinger og prøveudtagning vil blive foretaget både før og efter juiceindtagelse og omfatter blodtryk (kontor efterfulgt af 24 timers kontinuerlige målinger), karfunktion (flowmedieret udvidelse; MKS og mikrocirkulationsfunktion, se beskrivelser nedenfor). Biologiske prøver omfatter blod og urin, som vil blive analyseret på Kliniskt Kem-Lab og brugt af vores laboratorium på Biomedicum, KI Solna til forskellige biokemiske analyser og funktionelle undersøgelser.
• Blodtryk: Kontorblodtryk måles i siddende stilling (efter 20 minutters hvile). Der anvendes digitalt (automatiseret) oscillometrisk apparat og målinger udføres efter standardiseret protokol efter gældende retningslinjer. Ambulant blodtryksmåling (24 timer ABPM) startes efter afslutningen af ​​kontormålingen og udføres med en valideret enhed (model 90207, Spacelabs) Healthcare Ltd, Hertfordshire, UK) dagen før og ved slutningen af ​​juiceindtagelsesperioden . Om dagen (07.00 - 23.00) foretages en aflæsning hvert 30. minut og om natten (23.00 - 07.00) foretages en aflæsning hver time.
• MKS: En pen-lignende sensor placeres på huden over en halspulsåre lige over armhulen, og blodkarrets størrelse måles i et par minutter. Derefter puster vi en lille blodtryksmanchet op omkring underarmen i 4,5 minutter, og vi måler igen lige når vi slipper trykket i manchetten. Når manchetten er oppustet, kan patienten opleve følelsesløshed i hånden, men dette stopper, så snart luften slippes ud af manchetten. Proceduren er fuldstændig harmløs og accepteret metode til evaluering af endotelfunktion.

Mikrocirkulation: Ikke-invasiv, smertefri metode, hvor acetylcholin eller nitroprussid påføres i et lille kammer på ydersiden af ​​huden, og ændringer i mikrocirkulationen måles med laser speckle contrast analyse (LASCA) og med videomikroskopi ved neglefolden. Metoden er smertefri og harmløs. Ikke almindelig, men mulig bivirkning er lokal hurtig forbigående irritation af huden.

Studiedeltageren vil udfylde en medicinjournal for at dokumentere igangværende blodtryksbehandling i studieperioden, dokumentere indtagelsen af ​​juicen og udfylde risikofaktorer for at udvikle blodtrykssygdom. Derefter vil der blive lavet en journalgennemgang af fødselsresultatet for at sammenligne mødres og føtale sygelighed og dødelighed i begge grupper.

Population & Power: Primære kliniske endepunkter er sænkning af systolisk og diastolisk blodtryk (kontor). Sekundære endepunkter er sænket blodtryk (24 timer ABPM) og forbedret endotelfunktion. Effektberegning er baseret på tidligere kliniske undersøgelser af voksne patienter med hypertension og lignende nitrattilskud. Analyse baseret på 6 % forskel i blodtrykssænkning mellem grupperne, power (1-ß) på 0,80, type 1 fejl (α fejlrate) på 0,05 og standardafvigelse (σ) på 10 % gav os en gruppestørrelse på kl. mindst n = 25 patienter pr. gruppe.

BETYDNING:

Hvis "NITBEETPE" undersøgelsen kan vise, at sygeligheden reduceres gennem øget indtag af diætnitrat, kan det muliggøre nye ernæringsmæssige og fremtidige farmakologiske behandlingsmetoder for PE. På sigt håber man at finde en sikker og effektiv måde at forebygge udviklingen af ​​PE, hvilket naturligvis ville have stor betydning for mange gravide og deres børn.

REFERENCER

1. B. Sibai, G. Dekker, M. Kupferminc, præeklampsi, Lancet 365(9461) (2005) 785-99.
2. T. Chaiworapongsa, P. Chaemsaithong, L. Yeo, R. Romero, præeklampsi del 1: nuværende forståelse af dens patofysiologi, Nat Rev Nephrol 10(8) (2014) 466-80.
3. J.M. Roberts, C.A. Hubel, Er oxidativ stress forbindelsen i to-trinsmodellen af ​​præeklampsi?, Lancet 354(9181) (1999) 788-9.
4. M. Carlstrom, C.S. Wilcox, W.J. Arendshorst, Renal autoregulering i sundhed og sygdom, Physiol Rev 95(2) (2015) 405-511.
5. J.O. Lundberg, M.T. Gladwin, E. Weitzberg, Strategier til at øge nitrogenoxid-signalering ved hjerte-kar-sygdomme, Nat Rev Drug Discov 14(9) (2015) 623-41.
6. G. Osol, N.L. Ko, M. Mandala, Altered Endothelial Nitric Oxide Signaling as a Paradigme for Maternal Vascular Maladaptation in Preeclampsia, Curr Hypertens Rep 19(10) (2017) 82.
7. J.O. Lundberg, M. Carlstrom, F.J. Larsen, E. Weitzberg, Roller af uorganisk nitrat i kosten i kardiovaskulær sundhed og sygdom, Cardiovasc Res 89(3) (2011) 525-32.
8. J.O. Lundberg, M.T. Gladwin, A. Ahluwalia, N. Benjamin, N.S. Bryan, A. Butler, P. Cabrales, A. Fago, M. Feelisch, P.C. Ford, B.A. Freeman, M. Frenneaux, J. Friedman, M. Kelm, C.G. Kevil, D.B. Kim-Shapiro, A.V. Kozlov, J.R. Lancaster, Jr., D.J. Lefer, K. McColl, K. McCurry, R.P. Patel, J. Petersson, T. Rassaf, V.P. Reutov, G.B. Richter-Addo, A. Schechter, S. Shiva, K. Tsuchiya, E.E. van Faassen, A.J. Webb, B.S. Zuckerbraun, J.L. Zweier, E. Weitzberg, Nitrat og nitrit i biologi, ernæring og terapi, Nat Chem Biol 5(12) (2009) 865-9.
9. X. Wang, Y. Ouyang, J. Liu, M. Zhu, G. Zhao, W. Bao, F.B. Hu, Frugt- og grøntsagsforbrug og dødelighed af alle årsager, hjerte-kar-sygdomme og kræft: systematisk gennemgang og dosis-respons meta-analyse af prospektive kohortestudier, BMJ 349 (2014) g4490.
10. F.J. Larsen, B. Ekblom, K. Sahlin, J.O. Lundberg, E. Weitzberg, Effekter af diætnitrat på blodtryk hos raske frivillige, N Engl J Med 355(26) (2006) 2792-3.
11. V. Kapil, R.S. Khambata, A. Robertson, M.J. Caulfield, A. Ahluwalia, Diætnitrat giver vedvarende blodtrykssænkning hos hypertensive patienter: et randomiseret, fase 2, dobbeltblindt, placebokontrolleret studie, Hypertension 65(2) (2015) 320-7 .
12. V. Kapil, A.B. Milsom, M. Okorie, S. Maleki-Toyserkani, F. Akram, F. Rehman, S. Arghandawi, V. Pearl, N. Benjamin, S. Loukogeorgakis, R. Macallister, A.J. Hobbs, A.J. Webb, A. Ahluwalia, Uorganisk nitrattilskud sænker blodtrykket hos mennesker: rolle for nitrit-afledt NO, Hypertension 56(2) (2010) 274-81.
13. M. Carlstrom, M.F. Montenegro, Terapeutisk værdi af at stimulere nitrat-nitrit-nitrogenoxid-vejen for at dæmpe oxidativt stress og genoprette nitrogenoxid-biotilgængeligheden ved hjertesygdomme, Journal of internal medicine 285(1) (2019) 2-18.