Wpływ bogatego w azotany soku z buraków na kobiety w ciąży z wysokim ciśnieniem krwi (NITBEETPE)

OGÓLNY CEL:

1. Zbadanie mechanizmów leżących u podstaw choroby w stanie przedrzucawkowym Zbadaj fizjologiczne działanie azotanów w diecie w stanie przedrzucawkowym, aby zwiększyć produkcję tlenku azotu w organizmie.

SPECJALNE CELE:

Czy zwiększone spożycie azotanów poprzez dietę:

• zwiększyć dostępność i funkcję tlenku azotu?
• poprawić czynność naczyń?
• niższe ciśnienie krwi?
• zmniejszyć zachorowalność tych pacjentów i ich noworodków?

TŁO:

Stan przedrzucawkowy (PE) jest chorobą wieloukładową charakteryzującą się nadciśnieniem tętniczym, białkomoczem i wewnątrzmacicznym ograniczeniem wzrostu, dotykającą aż 10% zdrowych nieródek i jest główną przyczyną chorobowości i śmiertelności matek, płodów i noworodków na całym świecie [1]. Choroby sercowo-naczyniowe i niepożądane powikłania (np. udar i niewydolność serca) są głównymi przyczynami zachorowalności i śmiertelności u ciężarnych kobiet z PE. Obecnie nie ma dostępnych zatwierdzonych opcji leczenia dla pacjentek z PE, poza przedwczesnym porodem. Potrzebne są nowe badania nad mechanizmami choroby, aby ulepszyć obecną strategię leczenia tych pacjentów wysokiego ryzyka.

Patofizjologia jest złożona i obejmuje dysfunkcję śródbłonka, nadciśnienie, niewydolność nerek, dyslipidemię i nadkrzepliwość. Postulowano kilka mechanizmów patogenetycznych PE, ale pozostaje to w pełni wyjaśnione. Uważa się, że jest to w dużej mierze wynikiem dysfunkcji łożyska, prowadzącej do zwiększonego oporu krążenia macicznego i hipoperfuzji maciczno-łożyskowej. Tworzy to niedokrwienne/niedotlenione środowisko łożyska, które indukuje uwalnianie przez łożysko kilku czynników prozapalnych i antyangiogennych w krążeniu ogólnoustrojowym. Czynniki te indukują ogólnoustrojową nierównowagę statusu redoks, zmienioną sygnalizację angiogenną i ogólnoustrojową odpowiedź zapalną, z których wszystkie indukują i wzmacniają rozległą ogólnoustrojową dysfunkcję śródbłonka [2, 3]. Uważa się, że to właśnie ten „drugi etap” patogennych konsekwencji PE ma udział w początkowych wynikach klinicznych. Kluczową teorią dotyczącą rozwoju i progresji dysfunkcji śródbłonka naczyń związanej z PE jest zwiększona produkcja angiotensyny II i tworzenie reaktywnych form tlenu (ROS), a także zmniejszona wydajność endogennych systemów antyoksydacyjnych, prowadząca do stanu prooksydacyjnego zwanego utlenianiem. stres. Ponadto nadmierna produkcja RFT ogranicza powstawanie i bioaktywność tlenku azotu (NO) z enzymu syntazy NO (NOS). NO jest istotną cząsteczką regulującą homeostazę układu sercowo-naczyniowego poprzez modulację napięcia naczyniowego, agregację płytek krwi i czynność nerek [4, 5]. Podczas normalnej ciąży system NOS jest regulowany w górę, aby promować zmniejszenie całkowitego oporu obwodowego i ciśnienia krwi, aby umożliwić odpowiednią perfuzję maciczno-łożyskową i ukrwienie płodu. Ostatnie odkrycia wskazują, że nadmierna generacja ROS wraz ze zmniejszoną sygnalizacją NO przyczynia się do patogenezy PE i związanych z nią powikłań sercowo-naczyniowych [6]. Nowe strategie zmniejszające stres oksydacyjny i przywracające biodostępność NO podczas PE mogą zatem mieć potencjał terapeutyczny.

Oprócz szlaku śródbłonkowego NOS zależnego od L-argininy (eNOS), istnieje inny mechanizm wytwarzania NO, w którym azotany nieorganiczne są seryjnie redukowane do azotynów, NO i innych bioaktywnych związków NO we krwi/tkankach [7, 8 ]. Wcześniej uważano, że azotan jest obojętną cząsteczką krążącą we krwi, która odzwierciedla jedynie stopień metabolizmu NO w organizmie. Zgromadzone dowody wskazują jednak, że nasza codzienna dieta jest równie ważnym źródłem, jak NOS, które uzupełnia pulę tego bioaktywnego anionu w organizmie. Azotany występują w dużych stężeniach w warzywach, a zwłaszcza w sałacie zielonolistnej, selerze i burakach. W kilku badaniach klinicznych ten rodzaj grupy żywności był związany ze zmniejszonym ryzykiem sercowo-naczyniowym [9]. Wcześniejsze odkrycia wykazały, że azotany w diecie obniżają ciśnienie krwi u osób zdrowych [10] i pacjentów z nadciśnieniem tętniczym [11, 12]. Badania eksperymentalne pokazują, że azotany mogą poprawiać funkcje metaboliczne i nerkowe poprzez mechanizmy, które obejmują redukcję stresu oksydacyjnego i przywrócenie NO [13]. Potencjalne znaczenie kliniczne suplementacji azotanami jest interesujące, ponieważ ilości azotanów wymagane do korzystnych efektów sercowo-naczyniowych można uzyskać poprzez naszą codzienną dietę.

OPIS PROJEKTU:

• Populacja: Kobiety w ciąży zostaną włączone do badania od 20 tygodnia ciąży. Badanym będą zarówno ciężarne z chorobami ciśnieniowymi (takimi jak ZP, nadciśnienie tylko w ciąży i nadciśnienie przewlekłe), jak i zdrowe ciężarne z prawidłowym ciśnieniem krwi.
• Projekt: Randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie z „analizą danych z badań klinicznych podczas leczenia”.
• Interwencja: Uczestnicy badania zostaną losowo przydzieleni do picia soku z buraków (BEET-it-juice 70 ml) zawierającego 400 mg nieorganicznych azotanów (sok aktywny) lub soku z buraków bez azotanów (sok placebo) dziennie, łącznie przez 8-10 dni. Uczestnicy badania otrzymają zwykłe leczenie i obserwację na oddziale regularnej opieki. W okresie interwencji pacjentom zaleca się niezmienianie dotychczasowego stylu życia (aktywność fizyczna czy dieta). Jednak obie grupy powinny unikać warzyw zawierających azotany.
• Metody: Łącznie cztery wizyty badawcze (każda po ok. 2 godz.). Pomiary i pobieranie próbek zostaną wykonane zarówno przed, jak i po spożyciu soku i obejmują ciśnienie krwi (gabinet, a następnie 24-godzinne ciągłe pomiary), funkcje naczyniowe (rozszerzenie zależne od przepływu, pryszczyca i funkcja mikrokrążenia, patrz opisy poniżej). Próbki biologiczne obejmują krew i mocz, które będą analizowane w Kliniskt Kem-Lab i wykorzystywane przez nasze Laboratorium w Biomedicum, KI Solna do różnych analiz biochemicznych i badań funkcjonalnych.
• Ciśnienie krwi: Ciśnienie krwi w gabinecie mierzy się w pozycji siedzącej (po 20 minutach odpoczynku). Stosowana jest cyfrowa (zautomatyzowana) aparatura oscylometryczna, a pomiary wykonywane są zgodnie ze znormalizowanym protokołem zgodnie z obowiązującymi wytycznymi. Ambulatoryjny pomiar ciśnienia krwi (24-godzinny ABPM) rozpoczyna się po zakończeniu pomiaru w gabinecie i jest wykonywany za pomocą zwalidowanego urządzenia (Model 90207, Spacelabs) Healthcare Ltd, Hertfordshire, UK) na dzień przed i na koniec okresu spożycia soku . W ciągu dnia (07.00 - 23.00) odczyt dokonywany jest co 30 minut, aw nocy (23.00 - 07.00) odczyt dokonywany jest co godzinę.
• FMD: Czujnik przypominający długopis umieszcza się na skórze nad tętnicą szyjną tuż nad pachą i przez kilka minut mierzy się wielkość naczynia krwionośnego. Następnie pompujemy mały mankiet do pomiaru ciśnienia krwi wokół przedramienia przez 4,5 minuty i ponownie mierzymy, gdy ciśnienie w mankiecie zostanie zmniejszone. Gdy mankiet jest napompowany, pacjent może odczuwać drętwienie dłoni, które ustępuje, gdy tylko powietrze zostanie wypuszczone z mankietu. Procedura jest całkowicie nieszkodliwa i akceptowana jako metoda oceny funkcji śródbłonka.

Mikrokrążenie: Nieinwazyjna, bezbolesna metoda polegająca na aplikacji acetylocholiny lub nitroprusydku w małej komorze na zewnątrz skóry, a zmiany w mikrokrążeniu są mierzone za pomocą laserowej analizy kontrastu plamkowego (LASCA) oraz wideomikroskopii w obrębie wału paznokciowego. Metoda jest bezbolesna i nieszkodliwa. Niezbyt częstym, ale możliwym działaniem niepożądanym jest miejscowe, szybkie, przejściowe podrażnienie skóry.

Uczestnik badania wypełni dziennik lekarski, aby udokumentować leczenie nadciśnienia tętniczego w okresie badania, udokumentować spożycie soku i wpisać czynniki ryzyka rozwoju choroby związanej z ciśnieniem krwi. Następnie zostanie przeprowadzony przegląd wyników porodu w celu porównania zachorowalności i śmiertelności matek i płodów w obu grupach.

Populacja i władza: Głównymi klinicznymi punktami końcowymi są obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi (gabinet). Drugorzędowe punkty końcowe to obniżenie ciśnienia krwi (24-godzinny ABPM) i poprawa funkcji śródbłonka. Obliczenie mocy zostało oparte na wcześniejszych badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów z nadciśnieniem i podobną suplementacją azotanów. Analiza oparta na 6% różnicy w obniżeniu ciśnienia krwi między grupami, mocy (1-ß) 0,80, błędzie typu 1 (współczynnik błędów α) 0,05 i odchyleniu standardowym (σ) 10% dała nam wielkość grupy co najmniej n = 25 pacjentów na grupę.

ZNACZENIE:

Jeśli badanie „NITBEETPE” wykaże, że zachorowalność zmniejsza się dzięki zwiększonemu spożyciu azotanów w diecie, może to umożliwić opracowanie nowych żywieniowych i przyszłych metod leczenia farmakologicznego PE. W dłuższej perspektywie oczekuje się znalezienia bezpiecznego i skutecznego sposobu zapobiegania rozwojowi PE, co oczywiście miałoby ogromne znaczenie dla wielu kobiet w ciąży i ich dzieci.

BIBLIOGRAFIA

1. B. Sibai, G. Dekker, M. Kupferminc, Stan przedrzucawkowy, Lancet 365(9461) (2005) 785-99.
2. T. Chaiworapongsa, P. Chaemsaithong, L. Yeo, R. Romero, Stan przedrzucawkowy część 1: obecne rozumienie jego patofizjologii, Nat Rev Nephrol 10(8) (2014) 466-80.
3. JM Roberts, CA Hubel, Czy stres oksydacyjny jest ogniwem dwuetapowego modelu stanu przedrzucawkowego?, Lancet 354(9181) (1999) 788-9.
4. M. Carlstrom, C.S. Wilcox, W.J. Arendshorst, Nerkowa autoregulacja w zdrowiu i chorobie, Physiol Rev 95(2) (2015) 405-511.
5. JO Lundberg, MT Gladwin, E. Weitzberg, Strategie zwiększania sygnalizacji tlenku azotu w chorobach układu krążenia, Nat Rev Drug Discov 14(9) (2015) 623-41.
6. G. Osol, N.L. Ko, M. Mandala, Zmieniona sygnalizacja tlenku azotu śródbłonka jako paradygmat niedostosowania naczyń u matki w stanie przedrzucawkowym, Curr Hypertens Rep 19(10) (2017) 82.
7. JO Lundberg, M. Carlstrom, F.J. Larsen, E. Weitzberg, Role azotanów nieorganicznych w diecie w zdrowiu i chorobach układu krążenia, Cardiovasc Res 89(3) (2011) 525-32.
8. JO Lundberg, MT Gladwin, A. Ahluwalia, N. Benjamin, NS Bryan, A. Butler, P. Cabrales, A. Fago, M. Feelisch, PC Ford, BA Freeman, M. Frenneaux, J. Friedman, M. Kelm, CG Kevil, DB Kim-Shapiro, A.V. Kozlov, J.R. Lancaster, Jr., DJ. Lefer, K. McColl, K. McCurry, RP Patel, J. Petersson, T. Rassaf, V.P. Reutov, GB Richter-Addo, A. Schechter, S. Shiva, K. Tsuchiya, E.E. van Faassen, A.J. Webb, BS Zuckerbraun, J.L. Zweier, E. Weitzberg, Azotany i azotyny w biologii, żywieniu i terapii, Nat Chem Biol 5(12) (2009) 865-9.
9. X. Wang, Y. Ouyang, J. Liu, M. Zhu, G. Zhao, W. Bao, F.B. Hu, Spożycie owoców i warzyw oraz śmiertelność ze wszystkich przyczyn, choroby sercowo-naczyniowe i rak: przegląd systematyczny i metaanaliza odpowiedzi na dawkę w prospektywnych badaniach kohortowych, BMJ 349 (2014) g4490.
10. FJ Larsen, B. Ekblom, K. Sahlin, JO Lundberg, E. Weitzberg, Wpływ azotanów w diecie na ciśnienie krwi u zdrowych ochotników, N Engl J Med 355(26) (2006) 2792-3.
11. V. Kapil, R.S. Khambata, A. Robertson, M.J. Caulfield, A. Ahluwalia, Azotan w diecie zapewnia trwałe obniżenie ciśnienia krwi u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym: randomizowane badanie fazy 2 z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo, Hypertension 65(2) (2015) 320-7 .
12. V. Kapil, AB Milsom, M. Okorie, S. Maleki-Toyserkani, F. Akram, F. Rehman, S. Arghandawi, V. Pearl, N. Benjamin, S. Loukogeorgakis, R. Macallister, A.J. Hobbs, AJ Webb, A. Ahluwalia, Suplementacja azotanami nieorganicznymi obniża ciśnienie krwi u ludzi: rola NO pochodzących z azotynów, Nadciśnienie 56(2) (2010) 274-81.
13. M. Carlstrom, MF Czarnogóra, Wartość terapeutyczna stymulacji szlaku azotan-azotyn-tlenek azotu w celu osłabienia stresu oksydacyjnego i przywrócenia biodostępności tlenku azotu w chorobach układu sercowo-naczyniowego, Journal of Internal Medicine 285(1) (2019) 2-18.