ハイリスク好中球減少症患者における経験的抗生物質療法の早期適応のためのAMS介入

序章

発熱性好中球減少症 (FN) は、集中的な化学療法を受けている血液悪性腫瘍患者に頻繁に発生する深刻な合併症です。 FN エピソードは、繰り返し長期にわたる抗生物質治療の原因となり、細菌の抗生物質耐性、クロストリジウム ディフィシル感染、真菌感染、および薬物有害事象のリスクの増加につながります。 抗生物質耐性の増加は、リスクの高い好中球減少症患者における主要な脅威です。この集団における適切な経験的抗生物質療法 (EAT) の導入の遅れは、罹患率と死亡率の増加に関連しています。

過度かつ不適切な抗生物質の使用は、抗生物質耐性の成長の主な要因です。 したがって、抗生物質耐性の増大や過剰な医療費など、抗生物質の使用による意図しない結果を減らすために、抗生物質の使用を最適化するために、抗菌薬管理 (AMS) 介入が導入されています。 多くの場合、AMS の介入には、処方者の教育、前向きな監査とフィードバック、ポイント オブ ケアでの臨床的意思決定支援など、さまざまな要素が含まれます。

2013 年、第 4 回欧州白血病感染症会議 (ECIL-4) グループは新しいガイドラインを発表し、好中球数や予想される好中球減少症の期間に関係なく、安定した無熱患者における EAT の早期適応を促進しました。 これらのエビデンスに基づくガイドラインにもかかわらず、中止および段階的緩和の戦略は、血液部門で広く実施されていません。 しかし、最近の研究では、EAT の早期適応は安全で実行可能であり、抗生物質の消費量の減少につながる可能性があることがわかっています。 ただし、これらの研究の一部では、対照群を使用していませんでした。 さらに、これらの研究のいくつかは、適応の 1 つの側面の効果のみを調査しました (つまり、 エスカレーション解除または中止)、または特定の臨床症状または患者プロファイルに焦点を当てています。 ある中断された時系列研究では、抗生物質の消費に対するエスカレーションの抑制と中止の戦略の影響が調査されましたが、抗生物質の総消費量に有意差は見られませんでした。

当センターの血液部門における抗生物質耐性の増大と ECIL-4 ガイドラインへの準拠の低さに対応して、研究者は多面的な AMS 介入を開発し、実施しました。 この介入は、発熱性好中球減少症管理の質を改善し、血液学チームによる高リスクの好中球減少症患者における早期の段階的減少および中止戦略の採用を促進することを目的としていました。

この前後の研究の目的は、多面的な AMS 介入の影響を評価し、経験的抗生物質療法の早期適応を促進し、高リスク好中球減少症患者の抗生物質消費と臨床転帰に及ぼす影響を評価することでした。 第二に、調査員は、血液学チームによる段階的緩和および中止戦略の適用性と順守を評価しようとしました。

方法

研究対象者 この研究は、フランスのニースにあるベッド数 1800 の大学教育病院の血液科で 6 か月間 2 回実施されました。 血液科は、層流室を備えた 10 床の集中治療室と 16 床の従来の入院病棟の 2 つの独立した病棟に分かれています。

これらの期間中、強化化学療法のために血液科に入院し、化学療法による好中球減少症が 7 日以上持続し、少なくとも 1 回の発熱エピソードを経験したすべての患者が対象となりました。 18 歳未満の患者、化学療法による好中球減少症が 7 日未満の患者、またはコルチコステロイドを投与された患者は除外されました。

AMS 介入の設計と実施 事前介入は、2019 年 10 月から 2020 年 3 月までに及びました。 この期間中、EAT が有効であった場合 (つまり、患者が安定した状態を維持し、発熱が得られた場合)、抗生物質レジメンは変更されず、中止は考慮されず、段階的緩和はほとんど行われませんでした。 この期間中、抗生物質療法の中止は、好中球の回復によってのみ決定されました。

2021 年初頭、研究者は、高リスクの発熱性好中球減少症の管理を最適化することを目的とした、説得力のある多面的な AMS 介入の設計を開始しました。 介入の実施は 2021 年 11 月 2 日に開始され、実施フェーズは 1 か月続きました。 この介入には、視覚的決定アルゴリズムの形での新しいローカル臨床ガイドラインの開発が含まれており、臨床的および微生物学的基準に従って、EATの早期の段階的縮小と中止を促しました。 これらの決定アルゴリズムは、その後、血液学の医療チームと議論され、両チームが合意するまで修正されました。 これらの視覚的意思決定補助具は、その後、血液科のすべての診療所に表示されました。 実施期間中、レジデントと救急医療スタッフとの教育会議が開催され、すべての利害関係者が質問をしたり、適応ガイドラインについて学ぶ機会を提供しました。 さらに、すべての抗生物質処方の患者レベルのレビューが、血液学の医療チームと AMS チームの立ち会いの下で、週に 2 回行われました。 抗生物質療法に関する患者固有の推奨事項は、臨床および微生物学的データに基づいて AMS チームによって提供されました。 さらに、AMS チームは、専門のホットラインを通じて日常的なガイダンスを提供しました。

介入後のフェーズは 2021 年 12 月に始まり、その後 6 か月間、2022 年 5 月まで続きました。 この期間中、臨床転帰と臨床アルゴリズムの順守が前向きに評価され、介入の進捗状況に関するフィードバックを提供し、血液学チームと改善の機会について話し合うために、AMS チームによって対面会議が開催されました。

発熱性好中球減少症ガイドライン 2021 年 11 月、地域の微生物学的疫学、臨床および微生物学的基準、ECIL-4 ガイドラインに基づいて、EAT の早期適応を促進する新しい臨床ガイドラインが導入されました。

ガイドラインに沿って、好中球減少症患者の発熱発症後、できるだけ早くβ-ラクタム剤によるEATを開始しました。 どちらの期間も、カルバペネムの使用は、以前にESBL産生菌の定着または感染があった患者、および敗血症性ショックの患者に限定されていました。 アミノグリコシドの単回注射は、敗血症または敗血症性ショックの患者に投与されました。 耐性グラム陽性菌（例えば、 ダプトマイシン、バンコマイシンまたはリネゾリド) は、カテーテル関連感染が疑われる患者、皮膚および軟部組織感染または重度の粘液炎のある患者、以前にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌 (MRSA) の定着または感染があった患者、および敗血症性ショックの患者に追加されました。 .

感染が記録されていない場合、好中球数や好中球減少症の予想される期間に関係なく、48時間以上無熱であった安定した患者では、72時間後にEATが中止されました. 臨床的または微生物学的に記録された感染症では、感染が微生物学的に根絶され、臨床的消散が得られ、発熱が少なくとも4日間消散するまで、少なくとも7日間、適切な抗生物質療法が継続されました.

局所的な臨床徴候に基づいて抗耐性グラム陽性薬が開始された場合、局所的な臨床徴候が解消されてから少なくとも 48 時間無熱であった安定した患者では、その中止が推奨されました。 カルバペネムによる EAT が以前の定着または耐性病原体の感染に基づいて開始され、微生物学的な文書が入手できなかった場合、少なくとも 48 時間無熱であった安定した患者では、段階的緩和が推奨されました。 敗血症性ショックの状況でカルバペネムまたは抗グラム陽性菌療法が開始され、患者が治療で安定し、感染が記録されていない場合、特に変更は奨励されませんでした.

データ収集 介入前の期間に関するすべての個々のデータは、AMS チームによって電子カルテ (EHR) の手動レビューによってさかのぼって収集され、介入後のフェーズに関するデータは前向きに収集されました。 患者の人口統計、併存疾患、血液悪性腫瘍、多剤耐性菌 (MDR) の定着に関するデータ (例: MRSAまたはESBL産生菌）、入院の日付と理由、微生物学的サンプルの結果が収集されました。 抗生物質の使用に関するすべてのデータも EHR から取得され、薬局部門によって正確性が再確認されました。 ICU 入院や 30 日死亡率などの臨床転帰も収集され、EAT の早期適応の意図しない結果を評価しました。 エスカレーション解除および中止戦略の適用可能性、およびこれらの戦略に対する臨床医の順守も、すべての FN エピソードについて AMS チームによって個別に評価されました。

主要評価項目は、入院中の抗生物質の総使用量であり、治療日数 (DOT) で表されます。 DOT は、用量に関係なく、患者が抗生物質を投与された日数として定義されました。 患者が複数の抗生物質を投与された場合、複数の DOT がカウントされました。 副次評価項目には、治療期間（LOT）、無抗生物質日数（AFD）、30 日死亡率、ICU 入院、クロストリジウム ディフィシル感染、入院期間が含まれます。 LOT は、異なる抗生物質の数に関係なく、患者が全身的な抗生物質療法を受けた日数として定義されました [24]。 AFDは、好中球減少症の滞在期間とLOTの差によって計算されました。 好中球減少症の期間がLOTより長い場合、AFDは0と測定されました。30日死亡率は、好中球減少症の発症後30日以内に発生した死亡と定義されました。

統計分析 連続変数は中央値 (四分位範囲) として報告され、カテゴリ変数は数 (パーセンテージ) として報告されます。 スチューデントの t 検定を使用して、または不適切な場合はマンホイットニー検定を使用して、連続変数を比較しました。 カテゴリ変数は、Chi-2 検定を使用して比較したか、不適切な場合はフィッシャーの正確確率検定を使用しました。 すべての検定は両側検定であり、p 値 ≤ 0.05 は統計的に有意であると見なされました。 単変量および多変量のロジスティック回帰を実行して、臨床医のエスカレーション解除および中止戦略への順守に関連する要因を特定しました。 多変量ロジスティック回帰モデルには、単変量解析で p 値 < 0.2 の変数のみが含まれていました。 サンプルサイズは、検出力 80%、α 値 0.05 を使用して計算されました。 私たちの部門の予備結果に基づいて、平均 DOT は 29 日 (標準偏差 = 13.5 日) であると想定され、介入後の期間における DOT の 25% の減少は有意であると見なされました。 これらの仮定に基づいて、期間ごとに 55 のサンプル サイズが必要でした。 オープンソース ソフトウェア R Foundation for Statistical Computing (ウィーン、オーストリア) を統計分析に使用しました。