AMS-intervention för tidig anpassning av empirisk antibiotikaterapi hos högriskpatienter med neutropena

INTRODUKTION

Febril neutropeni (FN) är en frekvent och allvarlig komplikation hos patienter med hematologiska maligniteter som genomgår intensiv kemoterapi. FN-episoder är ansvariga för upprepad och långvarig antibiotikabehandling, vilket leder till en ökad risk för bakteriell antibiotikaresistens, Clostridium difficile-infektioner, svampinfektioner och biverkningar av läkemedel. Tillväxten av antibiotikaresistens är ett stort hot hos neutropena högriskpatienter med tanke på att försenad introduktion av lämplig empirisk antibiotikabehandling (EAT) i denna population är associerad med ökad sjuklighet och mortalitet.

Överdriven och olämplig antibiotikaanvändning är viktiga drivkrafter för tillväxten av antibiotikaresistens. Antimicrobial stewardship (AMS)-interventioner har därför införts för att optimera antibiotikaanvändningen för att minska oavsiktliga konsekvenser av antibiotikaanvändning, såsom ökad antibiotikaresistens och alltför höga vårdkostnader. AMS-interventioner inkluderar ofta olika komponenter, såsom utbildning av förskrivare, prospektiv revision och återkoppling samt kliniskt beslutsstöd på vårdpunkten.

År 2013 publicerade den 4:e Europeiska konferensen om infektioner vid leukemi (ECIL-4) nya riktlinjer, som främjar tidig anpassning av EAT hos stabila afebrila patienter, oavsett antal neutrofiler och förväntad varaktighet av neutropeni. Trots dessa evidensbaserade riktlinjer är strategier för avbrott och nedtrappning inte allmänt implementerade på hematologiska avdelningar. Nya studier har dock funnit att tidig anpassning av EAT är säker och genomförbar och kan leda till minskad antibiotikakonsumtion. Vissa av dessa studier använde dock inte en kontrollgrupp. Dessutom undersökte några av dessa studier enbart effekterna av en aspekt av anpassning (dvs. nedtrappning eller utsättning) eller fokuserat på specifika kliniska presentationer eller patientprofiler. En avbruten tidsseriestudie undersökte effekten av nedtrappnings- och utsättningsstrategier på antibiotikakonsumtion men fann ingen signifikant skillnad i total antibiotikakonsumtion.

Som svar på växande antibiotikaresistens och låg efterlevnad av ECIL-4-riktlinjerna på hematologiavdelningen i vårt center, har utredarna utvecklat och implementerat en mångfacetterad AMS-intervention. Denna intervention syftade till att förbättra kvaliteten på hanteringen av febril neutropeni och att främja antagandet av tidig deeskalerings- och utsättningsstrategier hos neutropeniska patienter med hög risk av vårt hematologiteam.

Syftet med denna före-efter-studie var att bedöma effekten av en mångfacetterad AMS-intervention, som främjar tidig anpassning av empirisk antibiotikaterapi, på antibiotikakonsumtion och kliniska resultat hos neutropena patienter med hög risk. För det andra försökte utredarna bedöma tillämpbarheten och efterlevnaden av hematologiteamets strategier för nedtrappning och avbrytande.

METODER

Studiepopulation Denna studie genomfördes på hematologiavdelningen på ett universitetssjukhus med 1800 bäddar i Nice, Frankrike under två 6-månadersperioder. Hematologiska avdelningen är uppdelad i två separata enheter: en 10-bädds intensivvårdsavdelning med laminära luftflödesrum och en 16-bädds konventionell sjukhusvårdsavdelning.

Under dessa perioder var alla patienter inlagda på hematologiska avdelningen för intensiv kemoterapi, med kemoterapiinducerad neutropeni som varade i 7 dagar eller mer, och som upplevde minst en febril episod, kvalificerade för inkludering. Patienter exkluderades om de var yngre än 18 år eller hade kemoterapiinducerad neutropeni under mindre än 7 dagar eller fick kortikosteroider.

Design och implementering av AMS-intervention Förinsatsen sträckte sig från oktober 2019 till mars 2020. Under denna period, om EAT var effektivt (dvs. patienten förblev stabil och apyrexi erhölls), gjordes ingen förändring av antibiotikakuren, utsättning övervägdes inte och nedtrappning utfördes sällan. Under denna period bestämdes avbrottet av antibiotikabehandling enbart av neutrofilåterhämtning.

I början av 2021 började utredarna designa en övertygande mångfacetterad AMS-intervention, som syftar till att optimera hanteringen av febril neutropeni med hög risk. Implementeringen av interventionen startade den 2 november 2021 och implementeringsfasen varade en månad. Denna intervention innefattade utvecklingen av nya lokala kliniska riktlinjer i form av visuella beslutsalgoritmer, vilket ledde till tidig nedtrappning och avbrytande av EAT, enligt kliniska och mikrobiologiska kriterier. Dessa beslutsalgoritmer diskuterades därefter med hematologimedicinska teamet och reviderades tills de kom överens om av båda teamen. Dessa visuella beslutshjälpmedel visades sedan upp på alla medicinska kontor på hematologiavdelningen. Utbildningsmöten hölls med boende och paramedicinsk personal under implementeringsperioden, vilket gav möjlighet för alla intressenter att ställa frågor och lära sig om anpassningsriktlinjerna. Dessutom genomfördes en genomgång på patientnivå av alla antibiotikarecept två gånger i veckan i närvaro av hematologiteamet och AMS-teamet. Patientspecifika rekommendationer angående antibiotikabehandling gavs av AMS-teamet baserat på kliniska och mikrobiologiska data. Dessutom erbjöd AMS-teamet daglig vägledning via en specialistjourlinje.

Fasen efter intervention startade i december 2021 och varade under de efterföljande sex månaderna, fram till maj 2022. Under denna period utvärderades kliniska resultat och efterlevnad av kliniska algoritmer prospektivt och möten ansikte mot ansikte organiserades av AMS-teamet för att ge feedback om interventionens framsteg och för att diskutera möjligheter till förbättringar med hematologiteamet.

Riktlinjer för febril neutropeni I november 2021 introducerades nya kliniska riktlinjer som främjar tidig anpassning av EAT, baserade på lokal mikrobiologisk epidemiologi, kliniska och mikrobiologiska kriterier och ECIL-4 riktlinjer.

I linje med riktlinjerna påbörjades EAT med ett betalaktammedel så tidigt som möjligt efter feberstart hos neutropena patienter. Under båda perioderna var användningen av karbapenem begränsad till patienter med tidigare kolonisering eller infektion med ESBL-producerande bakterier och till patienter med septisk chock. En enda injektion av aminoglykosider gavs till patienter med sepsis eller septisk chock. Ett medel som är aktivt mot resistenta grampositiva (t.ex. daptomycin, vankomycin eller linezolid) tillsattes hos patienter med misstänkt kateterrelaterad infektion, hud- och mjukdelsinfektion eller svår mucit, hos patienter med tidigare kolonisering eller infektion med meticillinresistent Staphylococcus aureus (MRSA) samt hos patienter med septisk chock .

Utan dokumenterad infektion avbröts EAT efter 72 timmar hos stabila patienter som hade varit afebrila i minst 48 timmar, oavsett antal neutrofiler eller förväntad varaktighet av neutropeni. Vid kliniskt eller mikrobiologiskt dokumenterade infektioner fortsattes lämplig antibiotikabehandling i minst 7 dagar och tills infektionen mikrobiologiskt utrotats och klinisk upplösning erhölls och febern hade avtagit i minst 4 dagar.

Om ett anti-resistent Gram-positivt medel inleddes baserat på fokala kliniska tecken, uppmuntrades det att stoppa det hos stabila patienter som hade varit afebrila i minst 48 timmar efter att de fokala kliniska tecknen försvunnit. Om EAT med karbapenem påbörjades baserat på tidigare kolonisering eller infektion med resistenta patogener och ingen mikrobiologisk dokumentation fanns tillgänglig, uppmuntrades nedtrappning hos stabila patienter som hade varit afebrila i minst 48 timmar. Om karbapenem eller anti-resistent Gram-positiva behandling påbörjades i samband med septisk chock och patienten hade stabiliserats på behandlingen, utan dokumenterad infektion, uppmuntrades ingen särskild förändring.

Datainsamling Alla individuella data om perioden före interventionen samlades in retrospektivt av AMS-teamet genom manuell granskning av elektroniska journaler (EPJ) medan data om fasen efter intervention samlades in prospektivt. Data om patientdemografi, komorbiditeter, hematologiska maligniteter, kolonisering med multiresistenta (MDR) bakterier (dvs. MRSA eller ESBL-producerande bakterier), datum och skäl för sjukhusvistelse, resultat från mikrobiologiska prover, samlades in. All data om antibiotikaanvändning hämtades också från EPJ och dubbelkontrollerades sedan av apoteksavdelningen. Kliniska resultat, såsom intensivvårdsinläggning och 30-dagarsmortalitet, samlades också in för att bedöma oavsiktliga konsekvenser av tidig anpassning av EAT. Tillämpligheten av strategier för nedtrappning och avbrott och läkarens efterlevnad av dessa strategier bedömdes också av AMS-teamet individuellt för alla FN-episoder.

Det primära effektmåttet var total antibiotikaanvändning under sjukhusvistelse, uttryckt som behandlingsdagar (DOT). DOT definierades som antalet dagar som en patient fick antibiotika oavsett dos. När en patient fick mer än ett antibiotikum, räknades mer än en DOT. Sekundära effektmått inkluderade behandlingslängd (LOT), antibiotikafria dagar (AFD), 30 dagars mortalitet, intensivvårdsinläggning, Clostridium difficile-infektion och vistelsens varaktighet. LOT definierades som antalet dagar som en patient fick systemisk antibiotikabehandling, oberoende av antalet olika antibiotika [24]. AFD beräknades av skillnaden mellan varaktigheten av neutropeni under vistelsen och LOT. Om varaktigheten av neutropenin var längre än LOT, mättes AFD som 0. 30-dagarsdödligheten definierades som dödsfall inom 30 dagar efter starten av neutropenin.

Statistisk analys Kontinuerliga variabler redovisas som median (interkvartilintervall) och kategoriska variabler som antal (procent). Kontinuerliga variabler jämfördes med Students t-test, eller när det var olämpligt med Mann-Whitney-testet. Kategoriska variabler jämfördes med Chi-2-testet, eller när det var olämpligt Fishers exakta test. Alla tester var tvåsidiga och p-värden ≤ 0,05 ansågs vara statistiskt signifikanta. Univariat och multivariat logistisk regression utfördes för att identifiera faktorer som är associerade med läkarens efterlevnad av strategier för nedtrappning och avbrytande av behandlingen. Endast variabler med p-värden < 0,2 i den univariata analysen inkluderades i den multivariata logistiska regressionsmodellen. Provstorleken beräknades med en potens av 80 % och ett a-värde på 0,05. Baserat på preliminära resultat från vår avdelning antogs medelvärdet för DOT vara 29 dagar (standardavvikelse = 13,5 dagar) och en minskning av DOT med 25 % under perioden efter intervention ansågs signifikant. Baserat på dessa antaganden krävdes en urvalsstorlek på 55 per period. Programvaran med öppen källkod R Foundation for Statistical Computing (Wien, Österrike) användes för statistisk analys.