Intervento AMS per l'adattamento precoce della terapia antibiotica empirica nei pazienti neutropenici ad alto rischio

INTRODUZIONE

La neutropenia febbrile (FN) è una complicanza frequente e grave nei pazienti con neoplasie ematologiche sottoposti a chemioterapia intensiva. Gli episodi di FN sono responsabili di una terapia antibiotica ripetuta e prolungata, che comporta un aumento del rischio di resistenza batterica agli antibiotici, infezioni da Clostridium difficile, infezioni fungine ed eventi avversi da farmaci. La crescita della resistenza agli antibiotici è una delle principali minacce nei pazienti neutropenici ad alto rischio, dato che il ritardo nell'introduzione di un'appropriata terapia antibiotica empirica (EAT) in questa popolazione è associato a un aumento della morbilità e della mortalità.

L'uso eccessivo e inappropriato di antibiotici è uno dei fattori principali della crescita della resistenza agli antibiotici. Sono stati quindi introdotti interventi di stewardship antimicrobica (AMS) per ottimizzare l'uso di antibiotici al fine di ridurre le conseguenze indesiderate dell'uso di antibiotici, come la crescente resistenza agli antibiotici e costi sanitari eccessivi. Gli interventi AMS spesso includono vari componenti, come la formazione del prescrittore, l'audit prospettico e il feedback, nonché il supporto decisionale clinico presso il punto di cura.

Nel 2013, il gruppo 4th European Conference on Infections in Leukemia (ECIL-4) ha pubblicato nuove linee guida, promuovendo l'adattamento precoce dell'EAT nei pazienti con febbre stabile, indipendentemente dalla conta dei neutrofili e dalla durata prevista della neutropenia. Nonostante queste linee guida basate sull'evidenza, le strategie di sospensione e de-escalation non sono ampiamente implementate nei reparti di ematologia. Tuttavia, studi recenti hanno scoperto che l'adattamento precoce dell'EAT è sicuro e fattibile e potrebbe portare a un ridotto consumo di antibiotici. Tuttavia, alcuni di questi studi non hanno utilizzato un gruppo di controllo. Inoltre, alcuni di questi studi hanno indagato esclusivamente gli effetti di un aspetto dell'adattamento (ad es. de-escalation o interruzione) o incentrato su specifiche presentazioni cliniche o profili dei pazienti. Uno studio di serie temporali interrotto ha studiato l'impatto delle strategie di riduzione e sospensione sul consumo di antibiotici, ma non ha riscontrato differenze significative nel consumo totale di antibiotici.

In risposta alla crescente resistenza agli antibiotici e alla bassa aderenza alle linee guida ECIL-4 nel dipartimento di ematologia del nostro centro, i ricercatori hanno sviluppato e implementato un intervento AMS multiforme. Questo intervento mirava a migliorare la qualità della gestione della neutropenia febbrile e a promuovere l'adozione da parte del nostro team di ematologia di strategie di de-escalation e interruzione precoce nei pazienti neutropenici ad alto rischio.

Lo scopo di questo studio prima-dopo era valutare l'impatto di un intervento multiforme di AMS, che promuove l'adattamento precoce della terapia antibiotica empirica, sul consumo di antibiotici e sugli esiti clinici nei pazienti neutropenici ad alto rischio. In secondo luogo, i ricercatori hanno cercato di valutare l'applicabilità e l'aderenza alle strategie di de-escalation e interruzione da parte del team di ematologia.

METODI

Popolazione oggetto di studio Questo studio è stato condotto nel reparto di ematologia di un ospedale universitario universitario da 1800 posti letto a Nizza, in Francia, per due periodi di 6 mesi. Il reparto di ematologia è diviso in due unità separate: un'unità di terapia intensiva da 10 posti letto con camere a flusso d'aria laminare e un'unità di degenza convenzionale da 16 posti letto.

Durante questi periodi, tutti i pazienti ricoverati nel reparto di ematologia per chemioterapia intensiva, con neutropenia indotta da chemioterapia della durata di 7 giorni o più, che hanno manifestato almeno un episodio febbrile, erano eleggibili per l'inclusione. I pazienti sono stati esclusi se avevano meno di 18 anni o avevano neutropenia indotta da chemioterapia per meno di 7 giorni o ricevevano corticosteroidi.

Progettazione e realizzazione dell'intervento AMS Il pre-intervento si è esteso da ottobre 2019 a marzo 2020. Durante questo periodo, se l'EAT è stato efficace (cioè il paziente è rimasto stabile ed è stata ottenuta l'apiressia), non è stata apportata alcuna modifica al regime antibiotico, l'interruzione non è stata presa in considerazione e la riduzione dell'escalation è stata eseguita raramente. Durante questo periodo, l'interruzione della terapia antibiotica è stata determinata esclusivamente dal recupero dei neutrofili.

All'inizio del 2021, i ricercatori hanno iniziato a progettare un intervento AMS poliedrico persuasivo, volto a ottimizzare la gestione della neutropenia febbrile ad alto rischio. L'attuazione dell'intervento è iniziata il 2 novembre 2021 e la fase realizzativa è durata un mese. Questo intervento includeva lo sviluppo di nuove linee guida cliniche locali sotto forma di algoritmi decisionali visivi, che richiedessero una riduzione precoce e l'interruzione dell'EAT, secondo criteri clinici e microbiologici. Questi algoritmi decisionali sono stati successivamente discussi con il team medico di ematologia e rivisti fino a quando non sono stati concordati da entrambi i team. Questi ausili decisionali visivi sono stati poi esposti in tutti gli studi medici del reparto di ematologia. Durante il periodo di attuazione si sono svolti incontri educativi con i residenti e il personale paramedico, offrendo l'opportunità a tutte le parti interessate di porre domande e conoscere le linee guida di adattamento. Inoltre, due volte a settimana è stata condotta una revisione a livello di paziente di tutte le prescrizioni di antibiotici in presenza del team medico di ematologia e del team AMS. Il team AMS ha fornito raccomandazioni specifiche per il paziente in merito alla terapia antibiotica sulla base di dati clinici e microbiologici. Inoltre, il team AMS ha offerto assistenza quotidiana tramite una hotline specializzata.

La fase di post-intervento è iniziata a dicembre 2021 ed è durata per i successivi 6 mesi, fino a maggio 2022. Durante questo periodo, i risultati clinici e l'aderenza agli algoritmi clinici sono stati valutati in modo prospettico e sono stati organizzati incontri faccia a faccia dal team AMS per fornire feedback sullo stato di avanzamento dell'intervento e per discutere le opportunità di miglioramento con il team di ematologia.

Linee guida per la neutropenia febbrile Nel novembre 2021 sono state introdotte nuove linee guida cliniche che promuovono l'adattamento precoce dell'EAT, basate sull'epidemiologia microbiologica locale, criteri clinici e microbiologici e linee guida ECIL-4.

In linea con le linee guida, la EAT con un agente beta-lattamico è stata iniziata il prima possibile dopo l'insorgenza della febbre nei pazienti neutropenici. Durante entrambi i periodi, l'uso di carbapenemi era limitato ai pazienti con precedente colonizzazione o infezione da batteri produttori di ESBL e nei pazienti con shock settico. Una singola iniezione di aminoglicosidi è stata somministrata a pazienti con sepsi o shock settico. Un agente attivo contro Gram-positivi resistenti (ad es. daptomicina, vancomicina o linezolid) è stato aggiunto in pazienti con sospetta infezione da catetere, infezione della pelle e dei tessuti molli o mucite grave, in pazienti con precedente colonizzazione o infezione da Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA) e in pazienti con shock settico .

In assenza di infezione documentata, la EAT è stata interrotta dopo 72 ore nei pazienti stabili che erano stati afebbrili per almeno 48 ore, indipendentemente dalla conta dei neutrofili o dalla durata prevista della neutropenia. Nelle infezioni clinicamente o microbiologicamente documentate, la terapia antibiotica appropriata è stata continuata per almeno 7 giorni e fino a quando l'infezione è stata eradicata microbiologicamente e si è ottenuta la risoluzione clinica e la febbre si è risolta per almeno 4 giorni.

Se è stato avviato un agente Gram-positivo antiresistente sulla base dei segni clinici focali, la sua interruzione è stata incoraggiata nei pazienti stabili che erano stati afebbrili per almeno 48 ore dopo la risoluzione dei segni clinici focali. Se la EAT con carbapenemi è stata avviata sulla base di una precedente colonizzazione o infezione da agenti patogeni resistenti e non era disponibile alcuna documentazione microbiologica, la de-escalation è stata incoraggiata nei pazienti stabili che erano stati afebbrili per almeno 48 ore. Se la terapia con carbapenemi o anti Gram-positivi resistenti è stata avviata nel contesto di uno shock settico e il paziente si era stabilizzato con il trattamento, senza infezione documentata, non è stato incoraggiato alcun cambiamento particolare.

Raccolta dati Tutti i dati individuali sul periodo pre-intervento sono stati raccolti retrospettivamente dal team AMS mediante revisione manuale delle cartelle cliniche elettroniche (EHR) mentre i dati sulla fase post-intervento sono stati raccolti prospetticamente. Dati su dati demografici dei pazienti, comorbilità, neoplasie ematologiche, colonizzazione con batteri multifarmacoresistenti (MDR) (ad es. Sono stati raccolti batteri produttori di MRSA o ESBL), date e motivo della degenza ospedaliera, risultati di campioni microbiologici. Tutti i dati sull'uso di antibiotici sono stati recuperati anche dalle cartelle cliniche elettroniche e sono stati quindi ricontrollati per verificarne l'accuratezza dal dipartimento farmaceutico. Sono stati raccolti anche gli esiti clinici, come il ricovero in terapia intensiva e la mortalità a 30 giorni, per valutare le conseguenze indesiderate dell'adattamento precoce dell'EAT. L'applicabilità delle strategie di de-escalation e interruzione e l'aderenza del medico a queste strategie sono state anche valutate dal team AMS individualmente per tutti gli episodi di FN.

L'endpoint primario era l'uso totale di antibiotici durante la degenza ospedaliera, espresso come giorni di terapia (DOT). Il DOT è stato definito come il numero di giorni in cui un paziente ha ricevuto antibiotici indipendentemente dalla dose. Quando un paziente ha ricevuto più di un antibiotico, è stato contato più di un DOT. Gli endpoint secondari includevano la durata della terapia (LOT), i giorni senza antibiotici (AFD), la mortalità a 30 giorni, il ricovero in terapia intensiva, l'infezione da Clostridium difficile e la durata della degenza. Il LOT è stato definito come il numero di giorni in cui un paziente ha ricevuto una terapia antibiotica sistemica, indipendentemente dal numero di diversi antibiotici [24]. AFD sono stati calcolati dalla differenza tra durata della neutropenia del soggiorno e LOT. Se la durata della neutropenia era maggiore del LOT, l'AFD è stata misurata come 0. La mortalità a 30 giorni è stata definita come morte avvenuta entro 30 giorni dall'insorgenza della neutropenia.

Analisi statistica Le variabili continue sono riportate come mediana (intervallo interquartile) e le variabili categoriali come numero (percentuale). Le variabili continue sono state confrontate utilizzando il test t di Student o, quando inappropriato, il test di Mann-Whitney. Le variabili categoriche sono state confrontate utilizzando il test Chi-2 o, quando inappropriato, il test esatto di Fisher. Tutti i test erano a due code e i valori p ≤ 0,05 sono stati considerati statisticamente significativi. La regressione logistica univariata e multivariata è stata eseguita per identificare i fattori associati all'aderenza del medico alle strategie di de-escalation e interruzione. Solo le variabili con valori p <0,2 nell'analisi univariata sono state incluse nel modello di regressione logistica multivariata. La dimensione del campione è stata calcolata utilizzando una potenza dell'80% e un valore α di 0,05. Sulla base dei risultati preliminari del nostro dipartimento, il DOT medio è stato assunto pari a 29 giorni (deviazione standard = 13,5 giorni) ed è stata considerata significativa una riduzione del DOT del 25% nel periodo post-intervento. Sulla base di questi presupposti, era richiesta una dimensione del campione di 55 per periodo. Il software open source R Foundation for Statistical Computing (Vienna, Austria) è stato utilizzato per l'analisi statistica.