膝OAに対する脳MRI

慢性痛と変形性膝関節症 - 背景とギャップ

慢性的な痛みは、個人の健康、雇用、ライフスタイルに影響を与える可能性があり、医療システムに多大な負担をかける可能性のある衰弱させる懸念事項です。 変形性関節症 (OA) の有病率は世界中で 6 億 5,000 万人以上と推定されており、膝 OA 患者が総負担の 80% を占めています (Cui et al. 2020)。 2017年の世界的な膝OAの有病率は2億6,308万6,500人、発生率は12,888,400人でした（James et al. 2018）。 最近の研究では、40歳以上の成人の19％〜43％が膝OAマーカーを有しており、磁気共鳴画像法（MRI）で検出されたが、無症候性であることも判明した（Culvenor et al. 2019）。 2040 年までに 1,000 万人以上のカナダ人が膝 OA になると推定されており (Bombardier et al. 2011)、OA 医療費 1 兆 4,500 億に大きく貢献しています (Bombardier et al. 2011; Sharif et al. 2017)。 膝OAの重症度およびその機能への影響は、この疾患の最も重要な影響の2つであることが膝OA患者によって確認されており(Smith et al. 2014)、生活の質の低下に寄与している(Neogi et al. 2013)。 制御されていないOA関節痛は医療利用の増加と関連しているため、カナダにおけるOAの疼痛管理の改善は、最大4,880億ドルの大幅な医療費の節約につながる可能性があります(Bombardier et al. 2011)。 膝OA患者における痛みの経験とそれに関連するメカニズムは複雑であることが知られており、痛みのシグナル伝達の変化(Fingleton et al. 2015)が持続性疼痛の発症に対する感受性の主要な要因である(Carlesso et al. 2019)。 神経系の感作の変化は必ずしも痛みの変化と相関しているわけではなく、トップダウンのプロセスである痛みを調節する他の要因が作用していることが実証されている（Skou et al. 2016; Edwards et la. 2016）。 興味深いことに、膝 OA 患者の 10 ～ 20% は、膝関節全置換術後でも激しい痛みを経験し続けており、関節構造に関係する機構を超えたメカニズムが複雑な痛みのプロセスに寄与している可能性が高いことを示しています (Baker et al. 2007年;ルンドブラッドら。 2008年;ライスら。 2018）。 関節が機能不全に陥った臓器とみなされる疾患 (Loeser et al. 2012) では、不均一性を理解するために表現型解析が必要です。 変形性膝関節症（OA）に特有の痛みは、炎症（滑膜炎など）（Dainese et al. 2022）または骨髄病変（Aso et al. 2021）による関節構造の変化に関連していますが、根本的なメカニズムはそうではありません。完全に理解されています (Gwilym et al. 2008)。

侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、および侵害形成性疼痛

一般に、原因がわかっている痛みは、その原因に基づいて 2 つのカテゴリに分類されます。(i) 侵害受容性: 身体組織の損傷によって引き起こされる痛み。 (ii) 神経障害性: 神経または神経系の損傷によって引き起こされる痛み。 ただし、認識できる侵害受容性または神経障害性の成分を伴わずに存在する慢性疼痛は、侵害性疼痛として分類されます (IASP 2022)。 Kosekらによる最近の研究。 (2021) i) 痛みの持続時間/領域性/種類、ii) 過敏症の病歴、iii) 併存疾患の特定、および iv) 誘発性疼痛過敏症に基づいて、臨床疼痛評価のための侵害性疼痛診断の簡単なスケールを開発しました (Kosek et al 2021) ）。 視覚的な表現として、ミシガン ボディ マップ (MBM) は、患者が慢性的な痛みを経験している全身の部位を特定するための迅速かつ信頼性の高いツールとして検証されています (Brummett et al. 2016)。 MBM は、痛みが局所的であるか (つまり、侵害受容性または神経因性疼痛である可能性が高い)、それとも広範囲であるか (つまり、侵害性疼痛である可能性が高い) を判断するための便利で簡単なツールです (Brummett et al. 2016)。 未知の慢性疼痛メカニズムおよび侵害受容性損傷または神経障害性損傷を超えて現れる疼痛に対処するために、研究は侵害性疼痛の現象としての中枢感作理論に焦点を当ててきた（Fitzcharles et al. 2021; Walsh 2021）。 中枢感作の概念は、中枢神経系の機能不全が有害な刺激と無害な刺激に対する過敏症を引き起こすというものです（deb Boer et al. 2019; Neblett et al. 2013）。

侵害性疼痛評価の現在の方法

侵害受容性疼痛を検査するために使用されている方法の 1 つは、神経学的疼痛サイン (NPS) を測定するための機能的磁気共鳴画像法 (fMRI) データです (Han et al. 2022; Wager et al. 2013)。 fMRI から収集されたデータは、脳の神経生理学的活性化と密接に関係する脳の血中酸素濃度依存性 (BOLD) 信号であり、信号は脱酸素化された血液の反磁性特性に基づいて変動し、血流と量が活性化または非活性化に変化します。脳の一部（小川ら、1990）。 NPS は、痛みに応じた脳の活性化を定量的に評価するための堅牢な指標であることが示されています (Han et al. 2022; Wager et al. 2013)。 NPS に基づくと、人間には侵害受容性疼痛の解釈に重要な関与を持ついくつかの脳領域があり、それらの活動は個人の疼痛に比例して増加または減少します (Wager et al. 2013)。 NPS の活性化パターンは、熱的、機械的 (Wager et al. 2013)、および電気的摂動 (Choi et al. 2011; Rütgen et al. 2015) などのさまざまな形式の定量的感覚検査 (QST) に応答することが示されています。 ）。

慢性関節痛を持つ女性では、特に海馬、視床、前帯状皮質において、慢性痛に関連した皮質の薄化が通常の加齢によるものを超えているという証拠がある(de Kruijf et al. 2016)。 OA の文脈内で、いくつかの研究が fMRI 活性化の変化に対する膝 OA の影響を調査しました (López-Solà et al. 2022; Pujol et al. 2017; Yue et al. 2018; Zunhammer et al. 2018)。 要約すると、研究は、膝OA患者ではBOLDシグナルが局所的に上昇しているが、非ステロイド性抗炎症薬（López-Solà et al. 2022）や鎮痛薬（Yue et al. 2018）によって低下させることができることを示しています。 膝OA患者では、痛みの広がりとそれに対応する脳異常を伴う広範な痛みの感受性の亢進が一般的に見られ(Pujol et al. 2017)、これらの痛みに関連した脳の異常は、プラセボの潜在的な心理的バイアスとは区別されます(Zunhammer et al. 2018)。

根底にある痛みのメカニズムを特定し、患者中心の結果を提供するという課題に対処するために、私たちの研究グループは、個別化された分析を適用する安静時 fMRI (rsfMRI) および拡散テンソル イメージング (DTI) の分析方法を開発しました。 NPS を使用した以前の研究に基づいて、膝 OA 患者それぞれに固有の慢性疼痛についての理解が深まる可能性がある、痛みによって引き起こされる局所的な脳の変化が見つかると期待しています。 私たちの新しい分析により、膝 OA の各患者の MRI データが 88 名以上の年齢と性別を一致させた対照と比較され、Z スコアリング手法により異常な脳領域を特定し、客観的に定量化することができます。 これは、臨床疼痛検査や、NPS や機能ネットワークなどのより標準的なグループごとの MRI 分析を補完するものとして適用できます。

MRI は痛みによって変化した脳領域を示すのに有用ですが、炎症や興奮毒性が侵害性疼痛の背後にある病態生理の根底にある可能性があります。 考えられる機構的経路は、いくつかの炎症状態に関連しているキヌレニンの経路であり、キヌレニン酸に代謝されると神経保護作用を示すが、キノリン酸に代謝されると神経毒性を示す可能性がある(Savitz 2020; Schwarcz and Stone 2017)。 キヌレニンはトリプトファンの代謝産物であり、13C-トリプトファン呼気検査（13C-TBT）を使用して末梢で検出可能です（Teraishi et al. 2015）。 キヌレニンはうつ病に関して研究されているが(Teraishi et al. 2015)、慢性疼痛とうつ病の間にはN-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体における機構上の重複がある(Savitz 2020; Teraishi et al. 2015; Brandl et al. 2015)。 2022年）。 OA患者を対象とした2つのメタボロミクス研究では、トリプトファン濃度の低下が発見され(Abdelrazig et al. 2021; Van Pevenage et al. 2022)、キヌレニン経路がOAの有用な生体指標である可能性が形成された。

慢性侵害性疼痛評価のための当社のソリューション

この提案された研究は、膝 OA 患者における侵害性疼痛の定量的検査になります。 したがって、この研究の主な目的は、慢性疼痛、より具体的には慢性侵害性疼痛が神経可塑性脳変化を引き起こすかどうかを判断することです。 局所的な慢性痛（OA-膝）および広範な慢性痛（OA-膝+体）を持つ人々は、異常な脳機能（ネットワーク接続性やROIの複雑さなど）および脳白質の微細構造の完全性の低下（例：脳白質の低下）を示していると仮説が立てられています。これは、慢性痛のない変形性膝関節症を患う同年齢の人と比較して、痛みに対する感受性や精神状態とも比例的に関連していると考えられます。

参加者のコホートは 3 つの患者グループに分けられます。対照グループには、膝 OA があるが痛みのない参加者 (変形性関節症 - 無痛 (OA-PF)) が含まれます。最初の探索グループには、膝 OA で痛みのある参加者が含まれます。慢性的な侵害性疼痛を示す 2 番目の探索グループには、膝と広範な全身痛を伴う膝 OA 患者 (OA-Knee+Body) が含まれます。 OA-Knee+Body グループの参加者は、いくつかの臨床疼痛検査 (例: 侵害性疼痛基準 (Kosek et al. 2021)、ミシガンボディマップ (Brummett et al. 2016)) に基づいて侵害性疼痛を呈する慢性疼痛患者の代表となります。 、膝、手首 QST)。 広範囲にわたる身体の痛みは、ミシガンボディマップで 3 つ以上の身体領域の痛みを特定し、膝と手首の痛みの圧力テストで痛みを経験することによって判断されます。 この研究は、ベースラインおよび実験的に誘発された痛み（すなわち、Cold Pressor Gel Test (Lapotka et al. 2017)）後の安静時機能的 MRI (rsfMRI) および拡散テンソル イメージング (DTI) MRI データを取得し、MRI データを比較するように設計されています。臨床疼痛テストの結果。 探索的結果は、13C-TBT データの結果に基づいて神経炎症グループの違いがあるかどうかを調べることです。

研究デザイン

研究参加者は、データ収集訪問の前に電話でスクリーニング予約を完了するよう求められます。 参加予定者にはリウマチ専門医（安達医師）から私たちの研究について通知され、参加に興味がある場合は電子メールでダニエリ医師に連絡します。 その後、参加予定者はダニエリ医師に連絡し、口頭で同意を得るための電話を手配し、資格を判断するためのスクリーニング質問を行います。 ダニエリ医師によるスクリーニング訪問には約 30 分かかります。 スクリーニングプロセスの一環として、参加予定者は、侵害性疼痛基準（Kosek et al. 2021）、DSM-V アルコール使用障害アンケートへの回答、人口統計情報の提供（つまり、年齢と性別のバランスのとれた採用）、およびMRI の禁忌の可能性を特定します。 参加資格がある場合は、データ収集研究訪問の予約が行われます。 すべての参加予定者はリウマチ専門医によって膝 OA と診断されており、参加者を 3 つの研究グループの 1 つに分類し、データ収集訪問を効率的に予約するためにスクリーニング訪問が行われます。

データ収集研究訪問におけるデータ収集の前に、ヘルシンキの世界医師会宣言に従って書面による同意が得られます。 すべての参加者は同じデータ収集プロトコルを受け取ります。 参加者の希望に応じて、スクリーニングとデータはセント ジョセフズ ヘルスケア ハミルトンの画像研究センター (IRC) またはトロント ウェスタン病院の統合医療画像部門 (JDMI) で収集されます。 アンケート（すなわち、うつ病不安ストレススケール（DASS42）（Crawford et al. 2003）、断続的および持続性変形性関節症疼痛（ICOAP）（Hawker et al. 2008; Hawker et al. 2011）、および簡易疼痛インベントリ（BPI） (Cleeland et al. 1991))、参加者は手首と膝の圧迫痛閾値テストも受けます。完了までに約 15 分かかります。 ベースラインおよび二次 MRI 取得にはそれぞれ約 45 分かかります。 参加者には、MRI スキャン セッションの間に 5 ～ 10 分間の休憩と脚のストレッチ時間が与えられます。 データ収集調査の訪問は約 2 時間続きます。