Risonanza magnetica cerebrale per osteoartrosi del ginocchio

Dolore cronico e artrosi del ginocchio - contesto e gap

Il dolore cronico è una preoccupazione debilitante che può influenzare la salute, l'occupazione e lo stile di vita delle persone e mette a dura prova il sistema sanitario. La prevalenza dell'osteoartrosi (OA) è stimata in oltre 650 milioni in tutto il mondo e le persone con artrosi del ginocchio rappresentano l'80% del carico totale (Cui et al. 2020). A livello globale nel 2017, l'artrosi del ginocchio ha avuto una prevalenza di 263.086.500 e un'incidenza di 12.888.400 (James et al. 2018). Uno studio recente ha anche rilevato che tra il 19% e il 43% degli adulti di età pari o superiore a 40 anni presentava marcatori di artrosi del ginocchio, rilevati mediante risonanza magnetica (MRI), ma erano asintomatici (Culvenor et al. 2019). Si stima che oltre 10 milioni di canadesi soffriranno di artrosi del ginocchio entro il 2040 (Bombardier et al. 2011), contribuendo in modo significativo ai costi sanitari dell'OA pari a 1,45 trilioni (Bombardier et al. 2011; Sharif et al. 2017). La gravità del dolore e il suo impatto sulla funzione sono stati identificati dalle persone affette da artrosi del ginocchio come due degli effetti più importanti della malattia (Smith et al. 2014), che contribuiscono a ridurre la qualità della vita (Neogi et al. 2013). Il dolore articolare incontrollato dell'OA è associato a un maggiore ricorso all'assistenza sanitaria, pertanto il miglioramento della gestione del dolore per l'OA in Canada può comportare un significativo risparmio della spesa sanitaria fino a 488 miliardi di dollari (Bombardier et al. 2011). L'esperienza del dolore e i suoi meccanismi associati nelle persone con OA del ginocchio sono noti per essere complessi, con alterazioni nella segnalazione del dolore (Fingleton et al. 2015) un fattore importante nella suscettibilità allo sviluppo di dolore persistente (Carlesso et al. 2019). I cambiamenti nella sensibilizzazione del sistema nervoso non sono necessariamente correlati ai cambiamenti nel dolore, dimostrando che sono in gioco altri fattori che modulano il dolore, un processo dall'alto verso il basso (Skou et al. 2016; Edwards et la. 2016). È interessante notare che tra il 10 e il 20% dei pazienti con OA del ginocchio continuano a provare dolore intenso anche dopo una sostituzione totale del ginocchio, indicando che i meccanismi oltre a quelli che coinvolgono le strutture articolari stanno probabilmente contribuendo a un processo doloroso complesso (Baker et la. 2007; Lundblad et al. 2008; Riso et al. 2018). In una malattia in cui l'articolazione è vista come un organo in fallimento (Loeser et al. 2012), la fenotipizzazione è necessaria per dare un senso all'eterogeneità. Specifico dell'osteoartrosi del ginocchio (OA), il dolore è associato a cambiamenti nella struttura articolare dovuti a infiammazione (ad es. sinovite) (Dainese et al. 2022) o lesioni del midollo osseo (Aso et al. 2021), ma i meccanismi sottostanti non sono pienamente compreso (Gwilym et al. 2008).

Dolore nocicettivo, neuropatico e nociplastico

In generale, il dolore di origine nota rientra in due categorie in base alla causa: (i) nocicettivo: dolore causato da un danno a un tessuto corporeo; (ii) neuropatico: dolore causato da un danno a un nervo o al sistema nervoso. Tuttavia, il dolore cronico che è presente senza componenti nocicettive o neuropatiche distinguibili è classificato come dolore nociplastico (IASP 2022). Un recente studio di Kosek et al. (2021) hanno sviluppato una scala semplice per la diagnosi del dolore nociplastico per la valutazione clinica del dolore basata su i) durata/località/tipo di dolore, ii) anamnesi di ipersensibilità, iii) identificazione di comorbilità e iv) ipersensibilità al dolore evocato (Kosek et al 2021 ). Come rappresentazione visiva, la Michigan Body Map (MBM) è stata convalidata come uno strumento rapido e affidabile per i pazienti per identificare le regioni corporee generali in cui avvertono dolore cronico (Brummett et al. 2016). Il MBM è uno strumento utile e semplice per determinare se il dolore è localizzato (cioè, probabile dolore nocicettivo o neuropatico) o diffuso (cioè, probabile dolore nociplastico) (Brummett et al. 2016). Per affrontare i meccanismi sconosciuti del dolore cronico e il dolore che si presenta oltre le lesioni nocicettive o neuropatiche, la ricerca si è concentrata sulla teoria della sensibilizzazione centrale come fenomeno del dolore nociplastico (Fitzcharles et al. 2021; Walsh 2021). Il concetto di sensibilizzazione centrale è che la disfunzione del sistema nervoso centrale provoca ipersensibilità a stimoli nocivi e innocui (deb Boer et al. 2019; Neblett et al. 2013).

Metodi attuali per la valutazione del dolore nociplastico

Un metodo utilizzato per esaminare il dolore nocicettivo è la risonanza magnetica funzionale (fMRI) per misurare la firma del dolore neurologico (NPS) (Han et al. 2022; Wager et al. 2013). I dati raccolti dalle fMRI sono il segnale dipendente dal livello di ossigeno nel sangue (BOLD) del cervello che è strettamente connesso all'attivazione neurofisiologica del cervello e il segnale fluttua in base alle proprietà diamagnetiche del sangue deossigenato e alle variazioni del flusso sanguigno e del volume da attivato o disattivato parti del cervello (Ogawa et al. 1990). L'NPS ha dimostrato di essere una metrica robusta per valutare quantitativamente l'attivazione del cervello in risposta al dolore (Han et al. 2022; Wager et al. 2013). Sulla base dell'NPS, gli esseri umani hanno diverse regioni del cervello con un coinvolgimento chiave nell'interpretazione del dolore nocicettivo che hanno proporzionalmente aumentato o diminuito l'attività rispetto al dolore di un individuo (Wager et al. 2013). È stato dimostrato che il modello di attivazione dell'NPS risponde a diverse forme di test sensoriali quantitativi (QST) come perturbazioni termiche, meccaniche (Wager et al. 2013) ed elettriche (Choi et al. 2011; Rütgen et al. 2015 ).

Nelle donne con dolore articolare cronico, vi è evidenza di assottigliamento corticale correlato al dolore cronico che supera quello del normale invecchiamento, specialmente nell'ippocampo, nel talamo e nella corteccia cingolata anteriore (de Kruijf et al. 2016). Nel contesto dell'OA, diversi studi hanno esplorato gli effetti dell'OA del ginocchio sui cambiamenti di attivazione della fMRI (López-Solà et al. 2022; Pujol et al. 2017; Yue et al. 2018; Zunhammer et al. 2018). In sintesi, gli studi indicano che il segnale BOLD è elevato a livello regionale nei pazienti con artrosi del ginocchio, ma può essere ridotto da farmaci antinfiammatori non steroidei (López-Solà et al. 2022) e analgesici (Yue et al. 2018). Il dolore diffuso e l'accresciuta sensibilità al dolore diffuso con corrispondenti anomalie cerebrali si riscontrano comunemente nei pazienti con OA del ginocchio (Pujol et al. 2017) e queste anomalie cerebrali correlate al dolore sono distinte dai potenziali pregiudizi psicologici dei placebo (Zunhammer et al. 2018).

Per affrontare le sfide dell'identificazione dei meccanismi del dolore sottostanti e fornire risultati incentrati sul paziente, il nostro gruppo di ricerca ha sviluppato un metodo di analisi per l'fMRI in stato di riposo (rsfMRI) e l'imaging del tensore di diffusione (DTI) che applica un'analisi personalizzata. Sulla base della ricerca precedente che utilizzava l'NPS, ci aspettiamo di trovare alterazioni cerebrali regionali causate dal dolore che potrebbero migliorare la nostra comprensione del dolore cronico che sono anche uniche per ogni paziente con OA del ginocchio. Con la nostra nuova analisi, ogni paziente con OA del ginocchio avrà i propri dati MRI rispetto a oltre 88 controlli abbinati per età e sesso e una metodologia di punteggio Z può identificare e quantificare oggettivamente le regioni cerebrali anormali. Questo può essere applicato come complemento ai test del dolore clinico e alle analisi MRI di gruppo più standard come l'NPS e le reti funzionali.

Mentre la risonanza magnetica è stata utile nell'indicare le regioni cerebrali alterate dal dolore, l'infiammazione e l'eccitotossicità possono essere le fisiopatologie alla base del dolore nociplastico. Una possibile via meccanicistica è quella della chinurenina, essendo stata collegata a diverse condizioni infiammatorie, che può essere neuroprotettiva se metabolizzata in acido chinurenico ma neurotossica se metabolizzata in acido chinolinico (Savitz 2020; Schwarcz e Stone 2017). La chinurenina è un metabolita del triptofano ed è rilevabile perifericamente utilizzando il 13C-Tryptophan Breath Test (13C-TBT) (Teraishi et al. 2015). Sebbene la chinurenina sia stata studiata per la depressione (Teraishi et al. 2015), esiste una sovrapposizione meccanicistica nei recettori N-metil-D-aspartato (NMDA) tra dolore cronico e depressione (Savitz 2020; Teraishi et al. 2015; Brandl et al. 2022). Due studi metabolomici su pazienti con OA hanno rilevato concentrazioni di triptofano ridotte (Abdelrazig et al. 2021; Van Pevenage et al. 2022), formando così la possibilità che le vie della chinurenina possano essere un utile bioindicatore per OA.

La nostra soluzione per la valutazione del dolore nociplastico cronico

Questo studio proposto sarà un esame quantitativo del dolore nociplastico nei pazienti con OA del ginocchio. Pertanto, l'obiettivo primario di questo studio è determinare se il dolore cronico, più specificamente il dolore nociplastico cronico, causi alterazioni cerebrali neuroplastiche. Si ipotizza che le persone con dolore cronico localizzato (OA-Knee) e dolore cronico diffuso (OA-Knee+Body) mostrino una funzione cerebrale anormale (ad es. connettività di rete e complessità del ROI) e una ridotta integrità microstrutturale della sostanza bianca cerebrale (ad es. anisotropia frazionaria), che sarebbe anche proporzionalmente associata alla sensibilità al dolore e allo stato mentale, rispetto a individui di età simile con artrosi del ginocchio senza dolore cronico.

La coorte dei partecipanti sarà suddivisa in tre gruppi di pazienti: il gruppo di controllo includerà partecipanti con artrosi del ginocchio ma nessun dolore (osteoartrite - senza dolore (OA-PF)), il primo gruppo esplorativo includerà partecipanti con artrosi del ginocchio con dolore al ginocchio (OA-Knee), e il secondo gruppo esplorativo, indicativo di dolore nociplastico cronico, includerebbe persone con OA al ginocchio con ginocchio e dolore diffuso al corpo (OA-Knee+Body). I partecipanti al gruppo OA-Knee+Body saranno rappresentativi di pazienti con dolore cronico che presentano dolore nociplastico sulla base di diversi test clinici del dolore (ad esempio, criteri del dolore nociplastico (Kosek et al. 2021), Michigan Body Map (Brummett et al. 2016) , ginocchio e polso QST). Il dolore corporeo diffuso sarà determinato identificando il dolore in> 3 regioni del corpo sulla Michigan Body Map e sperimentando il dolore al ginocchio e al test di pressione del dolore al polso. Questo studio è progettato per acquisire dati MRI funzionali allo stato di riposo (rsfMRI) e imaging del tensore di diffusione (DTI) al basale e dopo il dolore indotto sperimentalmente (ad esempio, Cold Pressor Gel Test (Lapotka et al. 2017)) e confrontare i dati MRI ai risultati dei test del dolore clinico. I risultati esplorativi devono esaminare se esistono differenze di gruppo neuroinfiammatorie basate sui risultati dei dati 13C-TBT.

Progettazione dello studio

Ai partecipanti allo studio verrà chiesto di completare un appuntamento di screening per telefono prima di una visita di raccolta dati. I potenziali partecipanti riceveranno una notifica del nostro studio dal loro reumatologo (ovvero il dottor Adachi) e contatteranno il dottor Danielli via e-mail se sono interessati a partecipare. I potenziali partecipanti contatteranno quindi il Dr. Danielli per organizzare una telefonata per ottenere verbalmente il consenso ed eseguire le domande di screening per determinare l'idoneità. La visita di screening durerà circa 30 minuti con il Dott. Danielli. Come parte del processo di screening, ai potenziali partecipanti verrà chiesto di completare i criteri del dolore nociplastico (Kosek et al. 2021), il questionario sul disturbo da uso di alcol del DSM-V, fornire informazioni demografiche (ad esempio, per avere un reclutamento equilibrato per età e sesso) e identificare possibili controindicazioni alla risonanza magnetica. Se qualcuno è idoneo a partecipare, verrà quindi prenotato un appuntamento per la visita di studio per la raccolta dei dati. A tutti i potenziali partecipanti sarà stata diagnosticata l'artrosi del ginocchio dal loro reumatologo e verrà effettuata la visita di screening per classificare i partecipanti in uno dei tre gruppi di studio e prenotare in modo efficiente una visita di raccolta dati.

Il consenso informato scritto sarà ottenuto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki dell'Associazione medica mondiale prima di qualsiasi raccolta di dati durante la visita di studio per la raccolta dei dati. Tutti i partecipanti riceveranno gli stessi protocolli di raccolta dati. A seconda della preferenza dei partecipanti, lo screening e i dati saranno raccolti presso l'Imaging Research Centre (IRC) presso il St. Joseph's Healthcare Hamilton o il Joint Department of Medical Imaging (JDMI) presso il Toronto Western Hospital. I questionari (ad esempio, Depression Anxiety Stress Scale (DASS42) (Crawford et al. 2003), Intermittent and Constant Osteoarthritis Pain (ICOAP) (Hawker et al. 2008; Hawker et al. 2011) e Brief Pain Inventory (BPI) (Cleeland et al. 1991)), e i partecipanti avranno anche un test della soglia del dolore alla pressione del polso e del ginocchio; questi richiederanno circa 15 minuti per essere completati. Le acquisizioni MRI di base e secondarie richiederebbero circa 45 minuti ciascuna. Ai partecipanti verranno concessi 5-10 minuti tra le sessioni di scansione MRI per fare una pausa e sgranchirsi le gambe. La visita di studio raccolta dati durerà circa 2 ore.