Gehirn-MRT bei Knie-OA

Chronische Schmerzen und Knie-Arthrose – Kontext und Lücke

Chronische Schmerzen sind ein schwächendes Problem, das sich auf die Gesundheit, die Beschäftigung und den Lebensstil des Einzelnen auswirken kann und eine enorme Belastung für das Gesundheitssystem darstellt. Die Prävalenz von Arthrose (OA) wird weltweit auf über 650 Millionen geschätzt, und Menschen mit Knie-Arthrose machen 80 % der Gesamtbelastung aus (Cui et al. 2020). Im Jahr 2017 hatte die Knie-OA eine weltweite Prävalenz von 263.086.500 und eine Inzidenz von 12.888.400 (James et al. 2018). Eine aktuelle Studie ergab außerdem, dass zwischen 19 % und 43 % der Erwachsenen ab 40 Jahren Knie-OA-Marker aufwiesen, die mittels Magnetresonanztomographie (MRT) erkannt wurden, aber asymptomatisch waren (Culvenor et al. 2019). Es wird geschätzt, dass bis zum Jahr 2040 mehr als 10 Millionen Kanadier an Knie-Arthrose leiden werden (Bombardier et al. 2011), was erheblich zu den OA-Gesundheitskosten in Höhe von 1,45 Billionen beitragen wird (Bombardier et al. 2011; Sharif et al. 2017). Die Schwere der Schmerzen und ihre Auswirkungen auf die Funktion wurden von Menschen mit Knie-Arthrose als zwei der wichtigsten Auswirkungen der Krankheit identifiziert (Smith et al. 2014), die zu einer verminderten Lebensqualität beitragen (Neogi et al. 2013). Unkontrollierte OA-Gelenkschmerzen sind mit einer erhöhten Inanspruchnahme von Gesundheitsleistungen verbunden. Daher kann eine Verbesserung der Schmerzbehandlung bei OA in Kanada zu erheblichen Einsparungen bei den Gesundheitsausgaben von bis zu 488 Milliarden US-Dollar führen (Bombardier et al. 2011). Es ist bekannt, dass das Schmerzempfinden und die damit verbundenen Mechanismen bei Menschen mit Knie-OA komplex sind, wobei Veränderungen in der Schmerzsignalisierung (Fingleton et al. 2015) ein wesentlicher Faktor für die Anfälligkeit für die Entwicklung anhaltender Schmerzen sind (Carlesso et al. 2019). Veränderungen in der Sensibilisierung des Nervensystems korrelieren nicht unbedingt mit Veränderungen im Schmerz, was zeigt, dass andere Faktoren, die den Schmerz modulieren, ein Top-Down-Prozess sind (Skou et al. 2016; Edwards et la. 2016). Interessanterweise leiden zwischen 10 und 20 % der Knie-Arthrose-Patienten auch nach einem vollständigen Knieersatz weiterhin unter starken Schmerzen, was darauf hindeutet, dass Mechanismen, die über die Gelenkstrukturen hinausgehen, wahrscheinlich zu einem komplexen Schmerzprozess beitragen (Baker et la. 2007; Lundblad et al. 2008; Rice et al. 2018). Bei einer Krankheit, bei der das Gelenk als versagendes Organ angesehen wird (Loeser et al. 2012), ist eine Phänotypisierung erforderlich, um die Heterogenität zu verstehen. Spezifisch bei Knie-Arthrose (OA) sind Schmerzen mit Veränderungen der Gelenkstruktur aufgrund von Entzündungen (z. B. Synovitis) (Dainese et al. 2022) oder Knochenmarksläsionen (Aso et al. 2021) verbunden, die zugrunde liegenden Mechanismen sind jedoch nicht der Fall vollständig verstanden (Gwilym et al. 2008).

Nozizeptiver, neuropathischer und noziplastischer Schmerz

Im Allgemeinen lassen sich Schmerzen bekannter Ursache je nach Ursache in zwei Kategorien einteilen: (i) nozizeptiv: Schmerzen, die durch eine Schädigung eines Körpergewebes verursacht werden; (ii) neuropathisch: Schmerzen, die durch eine Schädigung eines Nervs oder Nervensystems verursacht werden. Allerdings werden chronische Schmerzen, die ohne erkennbare nozizeptive oder neuropathische Komponenten vorliegen, als noziplastische Schmerzen klassifiziert (IASP 2022). Eine aktuelle Studie von Kosek et al. (2021) entwickelten eine einfache Skala für die noziplastische Schmerzdiagnose zur klinischen Schmerzbeurteilung basierend auf i) der Dauer/Regionalität/Art des Schmerzes, ii) der Vorgeschichte von Überempfindlichkeiten, iii) der Identifizierung von Komorbiditäten und iv) der evozierten Schmerzüberempfindlichkeit (Kosek et al. 2021). ). Als visuelle Darstellung wurde die Michigan Body Map (MBM) als schnelles und zuverlässiges Instrument für Patienten validiert, um allgemeine Körperregionen zu identifizieren, in denen sie chronische Schmerzen verspüren (Brummett et al. 2016). Das MBM ist ein nützliches und einfaches Instrument, um festzustellen, ob der Schmerz lokalisiert (d. h. wahrscheinlich nozizeptiver oder neuropathischer Schmerz) oder weit verbreitet (d. h. wahrscheinlich noziplastischer Schmerz) ist (Brummett et al. 2016). Um die unbekannten chronischen Schmerzmechanismen und Schmerzen anzugehen, die über nozizeptive oder neuropathische Verletzungen hinausgehen, konzentrierte sich die Forschung auf die Theorie der zentralen Sensibilisierung als Phänomen noziplastischer Schmerzen (Fitzcharles et al. 2021; Walsh 2021). Das Konzept der zentralen Sensibilisierung besagt, dass eine Funktionsstörung des Zentralnervensystems zu einer Überempfindlichkeit gegenüber schädlichen und harmlosen Reizen führt (deb Boer et al. 2019; Neblett et al. 2013).

Aktuelle Methoden zur noziplastischen Schmerzbeurteilung

Eine Methode zur Untersuchung nozizeptiver Schmerzen sind Daten der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT) zur Messung der neurologischen Schmerzsignatur (NPS) (Han et al. 2022; Wager et al. 2013). Bei den von fMRTs gesammelten Daten handelt es sich um das blutsauerstoffspiegelabhängige (BOLD) Signal des Gehirns, das eng mit der neurophysiologischen Aktivierung des Gehirns verbunden ist. Das Signal schwankt aufgrund der diamagnetischen Eigenschaften von sauerstoffarmem Blut und Änderungen des Blutflusses und -volumens in aktiviertes oder deaktiviertes Zustand Teile des Gehirns (Ogawa et al. 1990). Der NPS hat sich als robustes Maß zur quantitativen Beurteilung der Aktivierung des Gehirns als Reaktion auf Schmerzen erwiesen (Han et al. 2022; Wager et al. 2013). Basierend auf dem NPS verfügen Menschen über mehrere Gehirnregionen, die maßgeblich an der Interpretation nozizeptiver Schmerzen beteiligt sind und deren Aktivität im Verhältnis zum Schmerz einer Person proportional zunimmt oder abnimmt (Wager et al. 2013). Es wurde gezeigt, dass das Aktivierungsmuster des NPS auf verschiedene Formen quantitativer sensorischer Tests (QST) reagiert, wie z. B. thermische, mechanische (Wager et al. 2013) und elektrische Störungen (Choi et al. 2011; Rütgen et al. 2015). ).

Bei Frauen mit chronischen Gelenkschmerzen gibt es Hinweise auf eine kortikale Ausdünnung im Zusammenhang mit chronischen Schmerzen, die über das normale Alter hinausgeht, insbesondere im Hippocampus, Thalamus und anterioren cingulären Kortex (de Kruijf et al. 2016). Im Zusammenhang mit OA haben mehrere Studien die Auswirkungen von Knie-OA auf Veränderungen der fMRT-Aktivierung untersucht (López-Solà et al. 2022; Pujol et al. 2017; Yue et al. 2018; Zunhammer et al. 2018). Zusammenfassend deuten die Studien darauf hin, dass das BOLD-Signal bei Patienten mit Knie-OA regional erhöht ist, aber durch nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (López-Solà et al. 2022) und Analgetika (Yue et al. 2018) reduziert werden kann. Ausbreitungsschmerzen und eine erhöhte weitverbreitete Schmerzempfindlichkeit mit entsprechenden Hirnanomalien kommen häufig bei Patienten mit Knie-Arthrose vor (Pujol et al. 2017), und diese schmerzbedingten Hirnanomalien unterscheiden sich von möglichen psychologischen Verzerrungen von Placebos (Zunhammer et al. 2018).

Um die Herausforderungen bei der Identifizierung der zugrunde liegenden Schmerzmechanismen und der Bereitstellung patientenorientierter Ergebnisse zu bewältigen, hat unsere Forschungsgruppe eine Analysemethode für Ruhezustands-fMRT (rsfMRI) und Diffusions-Tensor-Bildgebung (DTI) entwickelt, die eine personalisierte Analyse anwendet. Basierend auf der bisherigen Forschung unter Verwendung des NPS gehen wir davon aus, regionale, durch Schmerzen verursachte Gehirnveränderungen zu finden, die unser Verständnis von chronischen Schmerzen verbessern könnten, die auch bei jedem Patienten mit Knie-Arthrose einzigartig sind. Mit unserer neuartigen Analyse werden die MRT-Daten jedes Patienten mit Knie-OA mit über 88 alters- und geschlechtsangepassten Kontrollpersonen verglichen und eine Z-Scoring-Methode kann abnormale Gehirnregionen identifizieren und objektiv quantifizieren. Dies kann als Ergänzung zu klinischen Schmerztests und standardmäßigeren gruppenweisen MRT-Analysen wie NPS und funktionellen Netzwerken angewendet werden.

Während sich die MRT als nützlich erwiesen hat, um durch Schmerzen veränderte Hirnregionen anzuzeigen, können Entzündungen und Exzitotoxizität die zugrunde liegenden Pathophysiologien hinter noziplastischen Schmerzen sein. Ein möglicher mechanistischer Weg ist der von Kynurenin, das mit mehreren entzündlichen Erkrankungen in Verbindung gebracht wird und neuroprotektiv sein kann, wenn es zu Kynurensäure metabolisiert wird, aber neurotoxisch, wenn es zu Chinolinsäure metabolisiert wird (Savitz 2020; Schwarcz und Stone 2017). Kynurenin ist ein Metabolit von Tryptophan und kann peripher mit dem 13C-Tryptophan-Atemtest (13C-TBT) nachgewiesen werden (Teraishi et al. 2015). Obwohl Kynurenin bei Depressionen erforscht wurde (Teraishi et al. 2015), gibt es an N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptoren eine mechanistische Überlappung zwischen chronischem Schmerz und Depression (Savitz 2020; Teraishi et al. 2015; Brandl et al. 2022). Zwei metabolische Studien an OA-Patienten ergaben verringerte Tryptophankonzentrationen (Abdelrazig et al. 2021; Van Pevenage et al. 2022), was die Möglichkeit begründet, dass die Kynureninwege ein nützlicher Bioindikator für OA sein könnten.

Unsere Lösung zur Beurteilung chronischer noziplastischer Schmerzen

Bei dieser vorgeschlagenen Studie handelt es sich um eine quantitative Untersuchung noziplastischer Schmerzen bei Patienten mit Knie-OA. Daher besteht das Hauptziel dieser Studie darin, festzustellen, ob chronischer Schmerz, insbesondere chronischer noziplastischer Schmerz, neuroplastische Hirnveränderungen verursacht. Es wird angenommen, dass Menschen mit lokalisierten chronischen Schmerzen (OA-Knie) und ausgedehnten chronischen Schmerzen (OA-Knie+Körper) eine abnormale Gehirnfunktion (z. B. Netzwerkkonnektivität und ROI-Komplexität) und eine verringerte mikrostrukturelle Integrität der weißen Substanz des Gehirns (z. B. verringerte) aufweisen fraktionierte Anisotropie), die im Vergleich zu ähnlich alten Personen mit Knie-Arthrose ohne chronische Schmerzen auch proportional mit der Schmerzempfindlichkeit und dem psychischen Zustand verbunden wäre.

Die Teilnehmerkohorte wird in drei Patientengruppen aufgeteilt: Die Kontrollgruppe umfasst Teilnehmer mit Knie-Arthrose, aber ohne Schmerzen (Osteoarthritis – schmerzfrei (OA-PF)), die erste Sondierungsgruppe würde Teilnehmer mit Knie-Arthrose mit Schmerzen an der Seite umfassen Knie (OA-Knie) und die zweite explorative Gruppe, die auf chronische noziplastische Schmerzen hinweist, würde Menschen mit Knie-OA mit Knie- und ausgedehnten Körperschmerzen (OA-Knie+Körper) umfassen. Die Teilnehmer der OA-Knee+Body-Gruppe werden repräsentativ für Patienten mit chronischen Schmerzen sein, die aufgrund mehrerer klinischer Schmerztests noziplastische Schmerzen haben (z. B. Kriterien für noziplastische Schmerzen (Kosek et al. 2021), Michigan Body Map (Brummett et al. 2016). , Knie und Handgelenk QST). Weit verbreitete körperliche Schmerzen werden durch die Identifizierung von Schmerzen in mehr als drei Körperregionen auf der Michigan Body Map und durch das Erleben von Schmerzen im Knie- und Handgelenk-Schmerzdrucktest bestimmt. Ziel dieser Studie ist es, zu Studienbeginn und nach experimentell induzierten Schmerzen (d. h. Cold Pressor Gel Test (Lapotka et al. 2017)) funktionelle MRT-Daten im Ruhezustand (rsfMRI) und Diffusion Tensor Imaging (DTI) zu erfassen und die MRT-Daten zu vergleichen zu klinischen Schmerztestergebnissen. Die explorativen Ergebnisse bestehen darin, zu untersuchen, ob es basierend auf den Ergebnissen der 13C-TBT-Daten neuroinflammatorische Gruppenunterschiede gibt.

Studiendesign

Die Studienteilnehmer werden gebeten, vor einem Datenerfassungsbesuch einen telefonischen Screening-Termin zu vereinbaren. Potenzielle Teilnehmer werden von ihrem Rheumatologen (d. h. Dr. Adachi) über unsere Studie informiert und werden Dr. Danielli per E-Mail kontaktieren, wenn sie an einer Teilnahme interessiert sind. Potenzielle Teilnehmer werden sich dann mit Dr. Danielli in Verbindung setzen, um einen Telefonanruf zur mündlichen Einholung der Einwilligung zu vereinbaren und die Screening-Fragen zur Feststellung der Eignung durchzuführen. Der Screening-Besuch bei Dr. Danielli dauert etwa 30 Minuten. Im Rahmen des Screening-Prozesses werden potenzielle Teilnehmer gebeten, die Nociplastic Pain Criteria (Kosek et al. 2021), den DSM-V-Fragebogen zur Alkoholkonsumstörung auszufüllen, demografische Informationen bereitzustellen (d. h. eine ausgewogene Rekrutierung nach Alter und Geschlecht zu gewährleisten) und Identifizieren Sie mögliche MRT-Kontraindikationen. Wenn jemand zur Teilnahme berechtigt ist, wird dann ein Termin für den Studienbesuch zur Datenerfassung gebucht. Bei allen potenziellen Teilnehmern wurde von ihrem Rheumatologen eine Knie-Arthrose diagnostiziert und der Screening-Besuch wird durchgeführt, um die Teilnehmer in eine von drei Studiengruppen einzuteilen und effizient einen Datenerfassungsbesuch zu buchen.

Vor jeder Datenerhebung beim Datenerhebungs-Studienbesuch wird eine schriftliche Einverständniserklärung gemäß der Erklärung des Weltärztebundes von Helsinki eingeholt. Alle Teilnehmer erhalten die gleichen Datenerfassungsprotokolle. Je nach Präferenz der Teilnehmer werden Screening und Daten entweder im Imaging Research Centre (IRC) des St. Joseph's Healthcare Hamilton oder im Joint Department of Medical Imaging (JDMI) des Toronto Western Hospital gesammelt. Die Fragebögen (d. h. die Depression Anxiety Stress Scale (DASS42) (Crawford et al. 2003), Intermittent and Constant Osteoarthritis Pain (ICOAP) (Hawker et al. 2008; Hawker et al. 2011) und Brief Pain Inventory (BPI) (Cleeland et al. 1991)) und die Teilnehmer werden auch einem Handgelenk- und Kniedruckschmerzschwellentest unterzogen; Die Fertigstellung dauert etwa 15 Minuten. Die Basis- und Sekundär-MRT-Aufnahmen würden jeweils etwa 45 Minuten dauern. Den Teilnehmern werden zwischen den MRT-Scan-Sitzungen 5–10 Minuten Zeit gegeben, um eine Pause einzulegen und ihre Beine zu vertreten. Der Studienbesuch zur Datenerfassung dauert etwa 2 Stunden.