MRI mózgu dla choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego

Przewlekły ból i choroba zwyrodnieniowa stawu kolanowego – kontekst i luka

Przewlekły ból jest wyniszczającym problemem, który może wpływać na zdrowie, zatrudnienie i styl życia poszczególnych osób oraz stanowi ogromne obciążenie dla systemu opieki zdrowotnej. Częstość występowania choroby zwyrodnieniowej stawów (OA) szacuje się na ponad 650 milionów na całym świecie, a osoby z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego stanowią 80% całkowitego obciążenia (Cui et al. 2020). Na całym świecie w 2017 roku choroba zwyrodnieniowa stawu kolanowego miała częstość występowania 263 086 500 i częstość występowania 12 888 400 (James i in. 2018). Niedawne badanie wykazało również, że od 19% do 43% dorosłych w wieku 40 lat i starszych miało markery choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego, wykryte za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI), ale były one bezobjawowe (Culvenor i in. 2019). Szacuje się, że do roku 2040 ponad 10 milionów Kanadyjczyków będzie cierpieć na chorobę zwyrodnieniową stawu kolanowego (Bombardier i in. 2011), co znacząco przyczyni się do kosztów opieki zdrowotnej z powodu choroby zwyrodnieniowej stawów wynoszących 1,45 biliona (Bombardier i in. 2011; Sharif i in. 2017). Nasilenie bólu i jego wpływ na funkcjonowanie zostały zidentyfikowane przez osoby żyjące z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego jako dwa z najważniejszych skutków choroby (Smith et al. 2014), przyczyniające się do obniżenia jakości życia (Neogi et al. 2013). Niekontrolowany ból stawów w chorobie zwyrodnieniowej stawów wiąże się ze zwiększonym korzystaniem z opieki zdrowotnej, dlatego poprawa leczenia bólu w chorobie zwyrodnieniowej stawów w Kanadzie może przynieść znaczne oszczędności w wydatkach na opiekę zdrowotną, sięgające nawet 488 miliardów dolarów (Bombardier i wsp. 2011). Wiadomo, że doświadczenie bólu i związane z nim mechanizmy u osób z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego są złożone, a zmiany w sygnalizacji bólu (Fingleton i wsp. 2015) są głównym czynnikiem podatności na rozwój uporczywego bólu (Carlesso i wsp. 2019). Zmiany w uczuleniu układu nerwowego niekoniecznie korelują ze zmianami w bólu, co pokazuje, że w grę wchodzą inne czynniki modulujące ból, proces odgórny (Skou i in. 2016; Edwards i in. 2016). Co ciekawe, od 10 do 20% pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego nadal odczuwa intensywny ból nawet po całkowitej alloplastyce stawu kolanowego, co wskazuje, że mechanizmy wykraczające poza struktury stawowe prawdopodobnie przyczyniają się do złożonego procesu bólowego (Baker i in. 2007; Lundblada i in. 2008; Ryż i in. 2018). W chorobie, w której staw jest postrzegany jako narząd w stanie niewydolności (Loeser i wsp. 2012), fenotypowanie jest konieczne, aby zrozumieć heterogeniczność. Specyficzny dla choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego (OA), ból jest związany ze zmianami w strukturze stawu spowodowanymi stanem zapalnym (np. w pełni zrozumiałe (Gwilym et al. 2008).

Ból nocyceptywny, neuropatyczny i nocyplastyczny

Ogólnie ból o znanym pochodzeniu można podzielić na dwie kategorie w zależności od przyczyny: (i) ból nocyceptywny: ból spowodowany uszkodzeniem tkanki ciała; (ii) neuropatyczny: ból spowodowany uszkodzeniem nerwu lub układu nerwowego. Jednak przewlekły ból, który jest obecny bez zauważalnych składników nocyceptywnych lub neuropatycznych, jest klasyfikowany jako ból nocyplastyczny (IASP 2022). Niedawne badanie przeprowadzone przez Kosek i in. (2021) opracowali prostą skalę diagnozy bólu nocyplastycznego do klinicznej oceny bólu w oparciu o i) czas trwania/regionalność/rodzaj bólu, ii) historię nadwrażliwości, iii) identyfikację chorób współistniejących oraz iv) wywołaną nadwrażliwość na ból (Kosek i wsp. 2021) ). Jako wizualna reprezentacja, mapa ciała Michigan (MBM) została zatwierdzona jako szybkie i niezawodne narzędzie dla pacjentów do identyfikacji ogólnych obszarów ciała, w których doświadczają przewlekłego bólu (Brummett i wsp. 2016). MBM jest użytecznym i prostym narzędziem do określenia, czy ból jest zlokalizowany (tj. prawdopodobnie ból nocyceptywny lub neuropatyczny), czy rozległy (tj. prawdopodobnie ból nocyplastyczny) (Brummett i wsp. 2016). Aby zająć się nieznanymi mechanizmami bólu przewlekłego i bólem objawiającym się poza urazami nocyceptywnymi lub neuropatycznymi, badania skupiły się na teorii sensytyzacji ośrodkowej jako zjawiska bólu nocyplastycznego (Fitzcharles i in. 2021; Walsh 2021). Koncepcja sensytyzacji ośrodkowej polega na tym, że dysfunkcja ośrodkowego układu nerwowego skutkuje nadwrażliwością na szkodliwe i nieszkodliwe bodźce (deb Boer et al. 2019; Neblett et al. 2013).

Aktualne metody oceny bólu nocyplastycznego

Jedną z metod stosowanych do badania bólu nocyceptywnego są dane z funkcjonalnego rezonansu magnetycznego (fMRI) do pomiaru sygnatury bólu neurologicznego (NPS) (Han i wsp. 2022; Wager i wsp. 2013). Dane zebrane z fMRI to sygnał mózgu zależny od poziomu tlenu we krwi (BOLD), który jest ściśle powiązany z neurofizjologiczną aktywacją mózgu, a sygnał zmienia się w zależności od właściwości diamagnetycznych odtlenionej krwi oraz zmian przepływu i objętości krwi w celu aktywacji lub dezaktywacji części mózgu (Ogawa i wsp. 1990). Wykazano, że NPS jest solidną miarą ilościowej oceny aktywacji mózgu w odpowiedzi na ból (Han i in. 2022; Wager i in. 2013). Opierając się na NPS, ludzie mają kilka obszarów mózgu z kluczowym zaangażowaniem w interpretację bólu nocyceptywnego, które mają proporcjonalnie zwiększoną lub zmniejszoną aktywność w stosunku do bólu danej osoby (Wager et al. 2013). Wykazano, że wzorzec aktywacji NPS reaguje na różne formy ilościowych testów sensorycznych (QST), takie jak zaburzenia termiczne, mechaniczne (Wager et al. 2013) i elektryczne (Choi et al. 2011; Rütgen et al. 2015 ).

U kobiet z przewlekłym bólem stawów istnieją dowody na ścieńczenie warstwy korowej związane z przewlekłym bólem, które przewyższa normalne starzenie się, zwłaszcza w hipokampie, wzgórzu i przedniej części kory zakrętu obręczy (de Kruijf i wsp. 2016). W kontekście choroby zwyrodnieniowej stawów kilka badań dotyczyło wpływu choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego na zmiany aktywacji fMRI (López-Solà i wsp. 2022; Pujol i wsp. 2017; Yue i wsp. 2018; Zunhammer i wsp. 2018). Podsumowując, badania wskazują, że sygnał BOLD jest regionalnie podwyższony u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego, ale można go zmniejszyć za pomocą niesteroidowych leków przeciwzapalnych (López-Solà i wsp. 2022) oraz leków przeciwbólowych (Yue i wsp. 2018). U pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego powszechnie stwierdza się rozprzestrzeniający się ból i zwiększoną powszechną wrażliwość na ból z towarzyszącymi im nieprawidłowościami w mózgu (Pujol i in. 2017), a te związane z bólem nieprawidłowości w mózgu różnią się od potencjalnych psychologicznych uprzedzeń placebo (Zunhammer i wsp. 2018).

Aby sprostać wyzwaniom związanym z identyfikacją podstawowych mechanizmów bólu i dostarczaniem wyników skoncentrowanych na pacjencie, nasza grupa badawcza opracowała metodę analizy fMRI stanu spoczynku (rsfMRI) i obrazowania tensora dyfuzji (DTI), która stosuje spersonalizowaną analizę. Na podstawie wcześniejszych badań z wykorzystaniem NPS spodziewamy się znaleźć regionalne zmiany w mózgu spowodowane bólem, które mogłyby poprawić nasze zrozumienie przewlekłego bólu, które są również unikalne dla każdego pacjenta z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego. Dzięki naszej nowatorskiej analizie dane MRI każdego pacjenta z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego zostaną porównane z ponad 88 kontrolami dobranymi pod względem wieku i płci, a metodologia oceny Z może zidentyfikować i obiektywnie określić ilościowo nieprawidłowe obszary mózgu. Można to zastosować jako uzupełnienie klinicznych testów bólu i bardziej standardowych grupowych analiz MRI, takich jak NPS i sieci czynnościowe.

Podczas gdy rezonans magnetyczny był przydatny do wskazywania obszarów mózgu zmienionych przez ból, stan zapalny i ekscytotoksyczność mogą leżeć u podstaw patofizjologii bólu nocyplastycznego. Możliwym szlakiem mechanistycznym jest kinurenina, która została powiązana z kilkoma stanami zapalnymi, które mogą być neuroprotekcyjne, jeśli są metabolizowane do kwasu kinureninowego, ale neurotoksyczne, jeśli są metabolizowane do kwasu chinolinowego (Savitz 2020; Schwarcz i Stone 2017). Kynurenina jest metabolitem tryptofanu i jest wykrywalna obwodowo za pomocą testu oddechowego 13C-Tryptofan (13C-TBT) (Teraishi i wsp. 2015). Chociaż kinurenina była badana pod kątem depresji (Teraishi i in. 2015), istnieje mechanistyczne nakładanie się receptorów N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) między przewlekłym bólem a depresją (Savitz 2020; Teraishi i in. 2015; Brandl i in. 2022). Dwa badania metabolomiczne pacjentów z ChZS wykazały obniżone stężenia tryptofanu (Abdelrazig i wsp. 2021; Van Pevenage i wsp. 2022), co stwarza możliwość, że szlaki kynureniny mogą być użytecznym bioindykatorem dla OA.

Nasze rozwiązanie do oceny przewlekłego bólu nociplastycznego

Proponowane badanie będzie ilościowym badaniem bólu nocyplastycznego u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego. Dlatego głównym celem tego badania jest ustalenie, czy przewlekły ból, a dokładniej przewlekły ból nocyplastyczny, powoduje neuroplastyczne zmiany w mózgu. Postawiono hipotezę, że osoby z miejscowym bólem przewlekłym (ChZS-Knee) i uogólnionym bólem przewlekłym (ChZS-Knee+Body) wykazują nieprawidłowe funkcjonowanie mózgu (np. ułamkowa anizotropia), która byłaby również proporcjonalnie związana z wrażliwością na ból i stanem psychicznym, w porównaniu z osobami w podobnym wieku z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego bez przewlekłego bólu.

Kohorta uczestników zostanie podzielona na trzy grupy pacjentów: grupa kontrolna obejmie uczestników z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego, ale bez bólu (choroba zwyrodnieniowa stawów - bezbolesna (OA-PF)), pierwsza grupa eksploracyjna obejmie uczestników z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego z bólem w kolana (ChZS-Knee), a druga grupa eksploracyjna, wskazująca na przewlekły ból nocyplastyczny, obejmowałaby osoby z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego z rozsianym bólem kolana i całego ciała (OA-Knee+Body). Uczestnicy grupy OA-Knee+Body będą reprezentatywni dla pacjentów z przewlekłym bólem zgłaszających się z bólem nocyplastycznym na podstawie kilku klinicznych testów bólu (np. kryteria bólu nociplastycznego (Kosek i wsp. 2021), mapa ciała Michigan (Brummett i wsp. 2016) , kolana i nadgarstka QST). Rozpowszechniony ból ciała zostanie określony poprzez zidentyfikowanie bólu w > 3 regionach ciała na mapie ciała Michigan i doświadczanie bólu w teście ciśnieniowym kolana i nadgarstka. To badanie ma na celu pozyskanie danych z funkcjonalnego MRI stanu spoczynku (rsfMRI) i obrazowania tensora dyfuzji (DTI) MRI na linii podstawowej i po eksperymentalnie wywołanym bólu (tj. Cold Pressor Gel Test (Lapotka i wsp. 2017)) oraz porównać dane MRI do wyników klinicznych testów bólu. Eksploracyjne wyniki mają na celu zbadanie, czy istnieją różnice między grupami neurozapalnymi w oparciu o wyniki danych 13C-TBT.

Projekt badania

Uczestnicy badania zostaną poproszeni o telefoniczne umówienie się na badanie przesiewowe przed wizytą w celu zebrania danych. Potencjalni uczestnicy zostaną powiadomieni o naszym badaniu przez swojego reumatologa (tj. dr Adachi) i skontaktują się z dr Danielli za pośrednictwem poczty elektronicznej, jeśli będą zainteresowani udziałem. Potencjalni uczestnicy skontaktują się następnie z dr Danielli, aby umówić się na rozmowę telefoniczną w celu ustnego uzyskania zgody i zadania pytań przesiewowych w celu określenia uprawnień. Wizyta przesiewowa z dr Danielli potrwa około 30 minut. W ramach procesu przesiewowego potencjalni uczestnicy zostaną poproszeni o wypełnienie Nociplastic Pain Criteria (Kosek i in. 2021), kwestionariusz DSM-V dotyczący zaburzeń związanych z używaniem alkoholu, podanie informacji demograficznych (tj. o zrównoważoną rekrutację pod względem wieku i płci) oraz zidentyfikować możliwe przeciwwskazania do rezonansu magnetycznego. Jeśli ktoś kwalifikuje się do udziału, zostanie zarezerwowany termin wizyty studyjnej w celu zebrania danych. Wszyscy potencjalni uczestnicy zostaną zdiagnozowani przez swojego reumatologa z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego, a wizyta przesiewowa zostanie przeprowadzona w celu zaklasyfikowania uczestników do jednej z trzech grup badawczych i skutecznego zarezerwowania wizyty w celu zebrania danych.

Świadoma pisemna zgoda zostanie uzyskana zgodnie z Deklaracją Helsińską Światowego Stowarzyszenia Lekarzy przed jakimkolwiek gromadzeniem danych podczas wizyty studyjnej zbierania danych. Wszyscy uczestnicy otrzymają takie same protokoły zbierania danych. W zależności od preferencji uczestników, badania przesiewowe i dane zostaną zebrane albo w Imaging Research Centre (IRC) w St. Joseph's Healthcare Hamilton, albo w Joint Department of Medical Imaging (JDMI) w Toronto Western Hospital. Kwestionariusze (tj. Skala stresu związanego z depresją (DASS42) (Crawford i wsp. 2003), Przerywany i stały ból w chorobie zwyrodnieniowej stawów (ICOAP) (Hawker i wsp. 2008; Hawker i wsp. 2011) oraz Krótka inwentaryzacja bólu (BPI) (Cleeland i wsp. 1991)), a uczestnicy przejdą również testy progowe bólu nadgarstka i kolana; ich wykonanie zajmie około 15 minut. Podstawowa i wtórna akwizycja MRI zajęłaby około 45 minut każda. Uczestnicy będą mieli 5-10 minut między sesjami skanowania MRI, aby zrobić sobie przerwę i rozprostować nogi. Wizyta studyjna w celu zebrania danych potrwa około 2 godzin.