Ressonância magnética cerebral para OA do joelho

Dor crônica e osteoartrite de joelho - contexto e lacuna

A dor crônica é uma preocupação debilitante que pode afetar a saúde, o emprego e o estilo de vida dos indivíduos e coloca uma enorme pressão sobre o sistema de saúde. A prevalência de osteoartrite (OA) é estimada em mais de 650 milhões em todo o mundo, e as pessoas com OA de joelho representam 80% da carga total (Cui et al. 2020). Globalmente, em 2017, a OA de joelho teve uma prevalência de 263.086.500 e incidência de 12.888.400 (James et al. 2018). Um estudo recente também descobriu que entre 19% a 43% dos adultos com 40 anos ou mais tinham marcadores de OA no joelho, detectados por ressonância magnética (MRI), mas eram assintomáticos (Culvenor et al. 2019). Estima-se que mais de 10 milhões de canadenses terão OA de joelho até o ano de 2040 (Bombardier et al. 2011), contribuindo significativamente para custos de saúde com OA de 1,45 trilhão (Bombardier et al. 2011; Sharif et al. 2017). A gravidade da dor e seu impacto na função foram identificados por pessoas que vivem com OA de joelho como dois dos efeitos mais importantes da doença (Smith et al. 2014), contribuindo para a redução da qualidade de vida (Neogi et al. 2013). A dor articular descontrolada da OA está associada ao aumento do uso de cuidados de saúde, portanto, melhorar o gerenciamento da dor para OA no Canadá pode resultar em uma economia significativa de gastos com saúde de até US$ 488 bilhões (Bombardier et al. 2011). A experiência de dor e seus mecanismos associados em pessoas com OA de joelho são conhecidos por serem complexos, sendo as alterações na sinalização da dor (Fingleton et al. 2015) um fator importante na suscetibilidade ao desenvolvimento de dor persistente (Carlesso et al. 2019). Alterações na sensibilização do sistema nervoso não se correlacionam necessariamente com alterações na dor, demonstrando que outros fatores que modulam a dor, um processo de cima para baixo, estão em jogo (Skou et al. 2016; Edwards et la. 2016). Curiosamente, entre 10-20% dos pacientes com OA de joelho continuam a sentir dor intensa mesmo após uma substituição total do joelho, indicando que mecanismos além daqueles que envolvem estruturas articulares provavelmente contribuem para um processo de dor complexo (Baker et la. 2007; Lundblad et ai. 2008; Rice e outros. 2018). Em uma doença em que a articulação é vista como um órgão em falência (Loeser et al. 2012), a fenotipagem é necessária para dar sentido à heterogeneidade. Específico para a osteoartrite (OA) do joelho, a dor está associada a alterações na estrutura da articulação devido a inflamação (por exemplo, sinovite) (Dainese et al. 2022) ou lesões da medula óssea (Aso et al. 2021), mas os mecanismos subjacentes não são totalmente compreendido (Gwilym et al. 2008).

Dor nociceptiva, neuropática e nociplásica

Em geral, a dor de origem conhecida se enquadra em duas categorias com base na causa: (i) nociceptiva: dor causada por dano a um tecido corporal; (ii) neuropática: dor causada por dano a um nervo ou sistema nervoso. No entanto, a dor crônica que está presente sem componentes nociceptivos ou neuropáticos discerníveis é classificada como dor nociplásica (IASP 2022). Um estudo recente de Kosek et al. (2021) desenvolveram uma escala simples para diagnóstico de dor nociplásica para avaliação clínica da dor com base em i) duração/regionalidade/tipo de dor, ii) histórico de hipersensibilidades, iii) identificação de comorbidades e iv) hipersensibilidade à dor evocada (Kosek et al 2021 ). Como representação visual, o Michigan Body Map (MBM) foi validado como uma ferramenta rápida e confiável para os pacientes identificarem regiões gerais do corpo onde sentem dor crônica (Brummett et al. 2016). O MBM é uma ferramenta útil e simples para determinar se a dor é localizada (ou seja, provavelmente dor nociceptiva ou neuropática) ou generalizada (ou seja, provável dor nociplástica) (Brummett et al. 2016). Para abordar os mecanismos desconhecidos da dor crônica e a dor que se apresenta além das lesões nociceptivas ou neuropáticas, a pesquisa tem se concentrado na teoria da sensibilização central como um fenômeno da dor nociplásica (Fitzcharles et al. 2021; Walsh 2021). O conceito de sensibilização central é que a disfunção no sistema nervoso central resulta em hipersensibilidade a estímulos nocivos e inócuos (deb Boer et al. 2019; Neblett et al. 2013).

Métodos atuais para avaliação da dor nociplásica

Um método usado para examinar a dor nociceptiva são os dados da ressonância magnética funcional (fMRI) para medir a assinatura da dor neurológica (NPS) (Han et al. 2022; Wager et al. 2013). Os dados coletados de fMRIs são o sinal dependente do nível de oxigênio no sangue (BOLD) do cérebro, que está intimamente ligado à ativação neurofisiológica do cérebro, e o sinal flutua com base nas propriedades diamagnéticas do sangue desoxigenado e alterações no fluxo e volume sanguíneo para ativado ou desativado partes do cérebro (Ogawa et al. 1990). O NPS demonstrou ser uma métrica robusta para avaliar quantitativamente a ativação do cérebro em resposta à dor (Han et al. 2022; Wager et al. 2013). Com base no NPS, os seres humanos têm várias regiões do cérebro com envolvimento fundamental na interpretação da dor nociceptiva que aumentaram ou diminuíram proporcionalmente a atividade em relação à dor de um indivíduo (Wager et al. 2013). O padrão de ativação do NPS demonstrou responder a diferentes formas de testes sensoriais quantitativos (QST), como perturbações térmicas, mecânicas (Wager et al. 2013) e elétricas (Choi et al. 2011; Rütgen et al. 2015 ).

Em mulheres com dor crônica nas articulações, há evidências de afinamento cortical relacionado à dor crônica que excede o envelhecimento normal, especialmente no hipocampo, tálamo e córtex cingulado anterior (de Kruijf et al. 2016). No contexto da OA, vários estudos exploraram os efeitos da OA do joelho nas alterações de ativação da fMRI (López-Solà et al. 2022; Pujol et al. 2017; Yue et al. 2018; Zunhammer et al. 2018). Em resumo, os estudos indicam que o sinal BOLD é regionalmente elevado em pacientes com OA de joelho, mas pode ser reduzido por anti-inflamatórios não esteróides (López-Solà et al. 2022) e analgésicos (Yue et al. 2018). Espalhar a dor e aumentar a sensibilidade à dor generalizada com anormalidades cerebrais correspondentes são comumente encontradas em pacientes com OA do joelho (Pujol et al. 2017), e essas anormalidades cerebrais relacionadas à dor são distintas de potenciais vieses psicológicos de placebos (Zunhammer et al. 2018).

Para enfrentar os desafios de identificar os mecanismos subjacentes da dor e fornecer resultados focados no paciente, nosso grupo de pesquisa desenvolveu um método de análise para fMRI em estado de repouso (rsfMRI) e imagem por tensor de difusão (DTI) que aplica uma análise personalizada. Com base na pesquisa anterior usando o NPS, esperamos encontrar alterações cerebrais regionais causadas pela dor que possam melhorar nossa compreensão da dor crônica que também é única para cada paciente com OA de joelho. Com nossa nova análise, cada paciente com OA de joelho terá seus dados de ressonância magnética comparados a mais de 88 controles pareados por idade e sexo e uma metodologia de pontuação Z pode identificar e quantificar objetivamente regiões anormais do cérebro. Isso pode ser aplicado como um complemento aos testes clínicos de dor e análises de ressonância magnética mais padrão em grupo, como NPS e redes funcionais.

Embora a ressonância magnética tenha sido útil para indicar regiões do cérebro alteradas pela dor, a inflamação e a excitotoxicidade podem estar subjacentes às fisiopatologias por trás da dor nociplástica. Uma possível via mecanística é a da quinurenina, tendo sido associada a várias condições inflamatórias, que podem ser neuroprotetoras se metabolizadas em ácido quinurênico, mas neurotóxicas se metabolizadas em ácido quinolínico (Savitz 2020; Schwarcz e Stone 2017). A quinurenina é um metabólito do triptofano e é detectável perifericamente usando o teste respiratório 13C-triptofano (13C-TBT) (Teraishi et al. 2015). Embora a quinurenina tenha sido pesquisada para depressão (Teraishi et al. 2015), há sobreposição mecanística nos receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) entre dor crônica e depressão (Savitz 2020; Teraishi et al. 2015; Brandl et al. 2022). Dois estudos metabolômicos de pacientes com OA encontraram concentrações diminuídas de triptofano (Abdelrazig et al. 2021; Van Pevenage et al. 2022), formando assim a possibilidade de que as vias da quinurenina possam ser um bioindicador útil para a OA.

Nossa solução para avaliação de dor nociplásica crônica

Este estudo proposto será um exame quantitativo da dor nociplásica em pacientes com OA de joelho. Portanto, o objetivo primário deste estudo é determinar se a dor crônica, mais especificamente a dor nociplásica crônica, causa alterações cerebrais neuroplásticas. É hipotetizado que pessoas com dor crônica localizada (OA-Joelho) e dor crônica generalizada (OA-Joelho+Corpo) exibem função cerebral anormal (por exemplo, conectividade de rede e complexidade ROI) e integridade microestrutural reduzida da substância branca do cérebro (por exemplo, diminuição anisotropia fracionada), que também estaria proporcionalmente associada à sensibilidade à dor e ao estado mental, em comparação com indivíduos de idade semelhante com osteoartrite de joelho sem dor crônica.

A coorte de participantes será separada em três grupos de pacientes: o grupo controle incluirá participantes com OA de joelho, mas sem dor (Osteoartrite - sem dor (OA-PF)), o primeiro grupo exploratório incluiria participantes com OA de joelho com dor no joelho (OA-Knee), e o segundo grupo exploratório, indicativo de dor nociplásica crônica incluiria pessoas com OA de joelho com joelho e dor generalizada no corpo (OA-Knee+Body). Os participantes do grupo OA-Knee+Body serão representativos de pacientes com dor crônica apresentando dor nociplástica com base em vários testes clínicos de dor (por exemplo, critérios de dor nociplástica (Kosek et al. 2021), Michigan Body Map (Brummett et al. 2016) , joelho e punho QST). A dor corporal generalizada será determinada pela identificação da dor em mais de 3 regiões do corpo no Michigan Body Map e pela dor no teste de pressão de dor no joelho e no pulso. Este estudo é projetado para adquirir dados de ressonância magnética funcional em estado de repouso (rsfMRI) e imagem por tensor de difusão (DTI) na linha de base e após dor induzida experimentalmente (ou seja, teste de gel pressor frio (Lapotka et al. 2017)) e comparar os dados de ressonância magnética aos resultados dos testes clínicos de dor. Os resultados exploratórios são para examinar se há diferenças de grupos neuroinflamatórios com base nos resultados dos dados de 13C-TBT.

Design de estudo

Os participantes do estudo serão solicitados a preencher uma consulta de triagem por telefone antes de uma visita de coleta de dados. Os participantes em potencial serão notificados sobre nosso estudo por seu reumatologista (ou seja, Dr. Adachi) e entrarão em contato com o Dr. Danielli por e-mail se estiverem interessados ​​em participar. Os participantes em potencial entrarão em contato com o Dr. Danielli para marcar uma ligação para obter consentimento verbal e realizar as perguntas de triagem para determinar a elegibilidade. A visita de triagem levará cerca de 30 minutos com o Dr. Danielli. Como parte do processo de triagem, os participantes em potencial serão solicitados a preencher os Critérios de Dor Nociplástica (Kosek et al. 2021), o questionário DSM-V sobre Transtorno do Uso de Álcool, fornecer informações demográficas (ou seja, ter idade e sexo equilibrados) e identificar possíveis contra-indicações da RM. Se alguém for elegível para participar, será marcada uma consulta para a visita do estudo de coleta de dados. Todos os participantes em potencial terão sido diagnosticados com OA de joelho por seu reumatologista e a visita de triagem será feita para categorizar os participantes em um dos três grupos de estudo e agendar com eficiência uma visita de coleta de dados.

O consentimento informado por escrito será obtido de acordo com a Declaração de Helsinque da Associação Médica Mundial antes de qualquer coleta de dados na visita do estudo de coleta de dados. Todos os participantes receberão os mesmos protocolos de coleta de dados. Dependendo da preferência dos participantes, a triagem e os dados serão coletados no Imaging Research Center (IRC) do St. Joseph's Healthcare Hamilton ou no Joint Department of Medical Imaging (JDMI) do Toronto Western Hospital. Os questionários (ou seja, a Escala de Estresse de Ansiedade e Depressão (DASS42) (Crawford et al. 2003), Dor de Osteoartrite Intermitente e Constante (ICOAP) (Hawker et al. 2008; Hawker et al. 2011) e Inventário Breve de Dor (BPI) (Cleeland et al. 1991)), e os participantes também farão testes de limiar de dor à pressão no pulso e no joelho; estes levarão cerca de 15 minutos para serem concluídos. As aquisições de linha de base e ressonância magnética secundária levariam cerca de 45 minutos cada. Os participantes terão de 5 a 10 minutos entre as sessões de ressonância magnética para fazer uma pausa e esticar as pernas. A visita de estudo de recolha de dados durará cerca de 2 horas.