Hjerne MR for knæ OA

Kroniske smerter og knæartrose - kontekst og hul

Kroniske smerter er en invaliderende bekymring, som kan påvirke individers helbred, beskæftigelse og livsstil og lægger en enorm belastning på sundhedssystemet. Forekomsten af ​​slidgigt (OA) anslås til over 650 millioner på verdensplan, og mennesker med knæ-OA står for 80 % af den samlede byrde (Cui et al. 2020). Globalt i 2017 havde knæ-OA en prævalens på 263.086.500 og en incidens på 12.888.400 (James et al. 2018). En nylig undersøgelse fandt også, at mellem 19%-43% af voksne 40 år og ældre havde knæ-OA-markører, påvist ved hjælp af magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), men var asymptomatiske (Culvenor et al. 2019). Det anslås, at mere end 10 millioner canadiere vil have knæ-OA i år 2040 (Bombardier et al. 2011), hvilket væsentligt bidrager til OA-sundhedsomkostninger på 1,45 billioner (Bombardier et al. 2011; Sharif et al. 2017). Sværhedsgraden af ​​smerte og dens indvirkning på funktion er blevet identificeret af mennesker, der lever med knæ-OA, som to af de vigtigste effekter af sygdommen (Smith et al. 2014), hvilket bidrager til nedsat livskvalitet (Neogi et al. 2013). Ukontrollerede OA-ledsmerter er forbundet med øget brug af sundhedsydelser, derfor kan en forbedring af smertebehandlingen for OA i Canada resultere i betydelige besparelser på sundhedsudgifter på op til $488 milliarder (Bombardier et al. 2011). Smerteoplevelsen og dens tilknyttede mekanismer hos mennesker med knæ-OA er kendt for at være komplekse, med ændringer i smertesignalering (Fingleton et al. 2015) en væsentlig faktor i modtageligheden for udvikling af vedvarende smerte (Carlesso et al. 2019). Ændringer i nervesystemets sensibilisering hænger ikke nødvendigvis sammen med ændringer i smerte, hvilket viser, at andre faktorer, der modulerer smerte, en top-down proces, er i spil (Skou et al. 2016; Edwards et la. 2016). Interessant nok fortsætter mellem 10-20% af knæ-OA-patienter med at opleve intens smerte selv efter en total knæudskiftning, hvilket indikerer, at mekanismer ud over dem, der involverer ledstrukturer, sandsynligvis bidrager til en kompleks smerteproces (Baker et la. 2007; Lundblad et al. 2008; Rice et al. 2018). I en sygdom, hvor leddet ses som et organ i svigt (Loeser et al. 2012), er fænotyping nødvendig for at give mening om heterogeniteten. Specifikt for knæartrose (OA) er smerter forbundet med ændringer i ledstrukturen på grund af inflammation (f.eks. synovitis) (Dainese et al. 2022) eller knoglemarvslæsioner (Aso et al. 2021), men de underliggende mekanismer er ikke fuldt ud forstået (Gwilym et al. 2008).

Nociceptive, neuropatiske og nociplastiske smerter

Generelt falder smerte af kendt oprindelse under to kategorier baseret på årsagen: (i) nociceptiv: smerte forårsaget af beskadigelse af et kropsvæv; (ii) neuropatisk: smerte forårsaget af beskadigelse af en nerve eller nervesystem. Kronisk smerte, der er til stede uden mærkbare nociceptive eller neuropatiske komponenter, klassificeres dog som nociplastisk smerte (IASP 2022). En nylig undersøgelse af Kosek et al. (2021) udviklede en simpel skala til nociplastisk smertediagnose til klinisk smertevurdering baseret på i) varighed/regionalitet/type af smerte, ii) overfølsomhedshistorie, iii) komorbiditetsidentifikation og iv) fremkaldt smerteoverfølsomhed (Kosek et al. 2021) ). Som en visuel repræsentation er Michigan Body Map (MBM) blevet valideret som et hurtigt og pålideligt værktøj for patienter til at identificere generelle kropslige områder, hvor de oplever kroniske smerter (Brummett et al. 2016). MBM er et nyttigt og enkelt værktøj til at bestemme, om smerte er lokaliseret (dvs. sandsynligvis nociceptiv eller neuropatisk smerte) eller udbredt (dvs. sandsynligvis nociplastisk smerte) (Brummett et al. 2016). For at adressere de ukendte kroniske smertemekanismer og smerte, der præsenterer sig ud over nociceptive eller neuropatiske skader, har forskningen været fokuseret på teorien om central sensibilisering som et fænomen af ​​nociplastisk smerte (Fitzcharles et al. 2021; Walsh 2021). Begrebet central sensibilisering er, at dysfunktion i centralnervesystemet resulterer i overfølsomhed over for skadelige og uskadelige stimuli (deb Boer et al. 2019; Neblett et al. 2013).

Nuværende metoder til nociplastisk smertevurdering

En metode, der bruges til at undersøge nociceptiv smerte, er data fra funktionel magnetisk resonansbilleddannelse (fMRI) til at måle den neurologiske smertesignatur (NPS) (Han et al. 2022; Wager et al. 2013). Dataene indsamlet fra fMRI'er er hjernens blod-ilt niveau afhængige (BOLD) signal, som er tæt forbundet med neurofysiologisk aktivering af hjernen, og signalet svinger baseret på diamagnetiske egenskaber af deoxygeneret blod og ændringer i blodgennemstrømning og volumen til aktiveret eller deaktiveret dele af hjernen (Ogawa et al. 1990). NPS har vist sig at være en robust målestok til kvantitativ vurdering af hjernens aktivering som reaktion på smerte (Han et al. 2022; Wager et al. 2013). Baseret på NPS har mennesker adskillige hjerneregioner med nøgleinvolvering i nociceptiv smertefortolkning, som har forholdsmæssigt øget eller nedsat aktivitet i forhold til et individs smerte (Wager et al. 2013). Aktiveringsmønsteret for NPS har vist sig at være følsomt over for forskellige former for kvantitativ sensorisk testning (QST) såsom termiske, mekaniske (Wager et al. 2013) og elektriske forstyrrelser (Choi et al. 2011; Rütgen et al. 2015 ).

Hos kvinder med kroniske ledsmerter er der tegn på kortikal udtynding relateret til kronisk smerte, der overstiger normal aldring, især i hippocampus, thalamus og forreste cingulate cortex (de Kruijf et al. 2016). Inden for OA-sammenhæng har adskillige undersøgelser undersøgt virkningerne af knæ-OA på fMRI-aktiveringsændringer (López-Solà et al. 2022; Pujol et al. 2017; Yue et al. 2018; Zunhammer et al. 2018). Sammenfattende indikerer undersøgelserne, at BOLD-signalet er regionalt forhøjet hos patienter med knæ-OA, men kan reduceres med ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (López-Solà et al. 2022) og analgetika (Yue et al. 2018). Spredning af smerte og øget udbredt smertefølsomhed med tilsvarende hjerneabnormiteter er almindeligt forekommende hos patienter med knæ-OA (Pujol et al. 2017), og disse smerterelaterede hjerneabnormiteter er forskellige fra potentielle psykologiske skævheder ved placebo (Zunhammer et al. 2018).

For at imødegå udfordringerne med at identificere de underliggende smertemekanismer og give patientfokuserede resultater, har vores forskningsgruppe udviklet en analysemetode til hviletilstand fMRI (rsfMRI) og diffusion tensor imaging (DTI), der anvender en personlig analyse. Baseret på den tidligere forskning ved hjælp af NPS forventer vi at finde regionale hjerneændringer forårsaget af smerte, der kan forbedre vores forståelse af kroniske smerter, som også er unikke for hver patient med knæ-OA. Med vores nye analyse vil hver patient med knæ-OA få deres MRI-data sammenlignet med over 88 alders- og kønsmatchede kontroller, og en Z-scoring-metodologi kan identificere og objektivt kvantificere unormale hjerneregioner. Dette kan anvendes som et kompliment til kliniske smertetest og mere standard gruppevise MR-analyser såsom NPS og funktionelle netværk.

Mens MR har været nyttig til at indikere hjerneregioner ændret af smerte, kan inflammation og excitotoksicitet være bagvedliggende patofysiologi bag nociplastisk smerte. En mulig mekanistisk vej er kynurenin, der er blevet forbundet med flere inflammatoriske tilstande, som kan være neurobeskyttende, hvis den metaboliseres til kynureninsyre, men neurotoksisk, hvis den metaboliseres til quinolinsyre (Savitz 2020; Schwarcz og Stone 2017). Kynurenin er en metabolit af tryptofan og kan påvises perifert ved hjælp af 13C-Tryptophan Breath Test (13C-TBT) (Teraishi et al. 2015). Selvom kynurenin er blevet undersøgt for depression (Teraishi et al. 2015), er der mekanistisk overlap ved N-methyl-D-aspartat (NMDA) receptorer mellem kronisk smerte og depression (Savitz 2020; Teraishi et al. 2015; Brandl et al. 2022). To metabolomiske undersøgelser af OA-patienter fandt nedsatte tryptophankoncentrationer (Abdelrazig et al. 2021; Van Pevenage et al. 2022), hvilket danner muligheden for, at kynurenin-vejene kan være en nyttig bioindikator for OA.

Vores løsning til vurdering af kronisk nociplastisk smerte

Denne foreslåede undersøgelse vil være en kvantitativ undersøgelse af nociplastiske smerter hos patienter med knæ-OA. Derfor er det primære formål med denne undersøgelse at afgøre, om kronisk smerte, mere specifikt kronisk nociplastisk smerte, forårsager neuroplastiske hjerneændringer. Det antages, at personer med lokaliseret kronisk smerte (OA-Knæ) og udbredt kronisk smerte (OA-Knæ+Krop) udviser unormal hjernefunktion (f.eks. netværksforbindelse og ROI-kompleksitet) og reduceret mikrostrukturel integritet af hjernens hvide substans (f.eks. nedsat fraktioneret anisotropi), der også ville være forholdsmæssigt forbundet med smertefølsomhed og mental tilstand sammenlignet med tilsvarende ældrede personer med knæartrose uden kronisk smerte.

Kohorten af ​​deltagere vil blive opdelt i tre patientgrupper: Kontrolgruppen vil omfatte deltagere med knæ-OA, men ingen smerter (Osteoarthritis - smertefri (OA-PF)), den første undersøgende gruppe vil omfatte deltagere med knæ-OA med smerter ved knæ (OA-Knæ), og den anden undersøgende gruppe, der indikerer kronisk nociplastisk smerte, vil omfatte personer med knæ-OA med knæ og udbredte kropssmerter (OA-Knæ+Krop). Deltagere i OA-Knee+Body-gruppen vil være repræsentative for kroniske smertepatienter, der præsenterer nociplastisk smerte baseret på flere kliniske smertetests (f.eks. Nociplastic smertekriterier (Kosek et al. 2021), Michigan Body Map (Brummett et al. 2016) , knæ og håndled QST). Udbredt kropslig smerte vil blive bestemt ved at identificere smerter i >3 kropsregioner på Michigan Body Map og opleve smerter i knæ- og håndledssmertetryktesten. Denne undersøgelse er designet til at indsamle hviletilstand funktionel MR (rsfMRI) og diffusion tensor imaging (DTI) MR-data ved baseline og efter eksperimentelt induceret smerte (dvs. Cold Pressor Gel Test (Lapotka et al. 2017)) og sammenligne MR-dataene til kliniske smertetestresultater. De eksplorative resultater er at undersøge, om der er neuroinflammatoriske gruppeforskelle baseret på resultaterne af 13C-TBT-dataene.

Studere design

Undersøgelsesdeltagere vil blive bedt om at gennemføre en screeningaftale over telefonen forud for et dataindsamlingsbesøg. Potentielle deltagere vil blive underrettet om vores undersøgelse af deres reumatolog (dvs. Dr. Adachi) og vil kontakte Dr. Danielli via e-mail, hvis de er interesserede i at deltage. Potentielle deltagere vil derefter kontakte Dr. Danielli for at arrangere et telefonopkald for mundtligt at indhente samtykke og udføre screeningsspørgsmålene for at bestemme berettigelse. Screeningsbesøget vil tage omkring 30 minutter med Dr. Danielli. Som en del af screeningsprocessen vil potentielle deltagere blive bedt om at udfylde Nociplastic Pain Criteria (Kosek et al. 2021), DSM-V Alcohol Use Disorder-spørgeskemaet, give demografiske oplysninger (dvs. at have en balanceret alders- og kønsrekruttering) og identificere mulige MR-kontraindikationer. Hvis nogen er berettiget til at deltage, vil der herefter blive booket en tid til dataindsamlingsstudiebesøget. Alle potentielle deltagere vil være blevet diagnosticeret med knæ-OA af deres reumatolog, og screeningsbesøget vil blive foretaget for at kategorisere deltagerne i en af ​​tre undersøgelsesgrupper og effektivt booke et dataindsamlingsbesøg.

Informeret skriftligt samtykke vil blive indhentet i overensstemmelse med World Medical Association Declaration of Helsinki forud for enhver dataindsamling ved dataindsamlingsundersøgelsesbesøget. Alle deltagere vil modtage de samme dataindsamlingsprotokoller. Afhængigt af deltagernes præferencer vil screening og data blive indsamlet på enten Imaging Research Center (IRC) ved St. Joseph's Healthcare Hamilton eller Joint Department of Medical Imaging (JDMI) på Toronto Western Hospital. Spørgeskemaerne (dvs. Depression Anxiety Stress Scale (DASS42) (Crawford et al. 2003), Intermittent and Constant Osteoarthritis Pain (ICOAP) (Hawker et al. 2008; Hawker et al. 2011) og Brief Pain Inventory (BPI) (Cleeland et al. 1991)), og deltagerne vil også have en håndleds- og knætrykssmertetærskeltest; disse vil tage omkring 15 minutter at gennemføre. Baseline og sekundære MRI-optagelser ville tage omkring 45 minutter hver. Deltagerne får 5-10 minutter mellem MR-scanningssessionerne til at tage en pause og strække benene. Dataindsamlingsundersøgelsesbesøget vil vare omkring 2 timer.