Aivojen MRI polven oA:lle

Krooninen kipu ja polven nivelrikko - konteksti ja aukko

Krooninen kipu on heikentävä huolenaihe, joka voi vaikuttaa ihmisten terveyteen, työllisyyteen ja elämäntyyliin ja asettaa valtavan paineen terveydenhuoltojärjestelmään. Nivelrikon (OA) esiintyvyyden arvioidaan olevan yli 650 miljoonaa maailmanlaajuisesti, ja polven nivelrikkoa sairastavien osuus kokonaistaakasta on 80 % (Cui et al. 2020). Maailmanlaajuisesti vuonna 2017 polven OA:n esiintyvyys oli 263 086 500 ja ilmaantuvuus 12 888 400 (James et al. 2018). Äskettäisessä tutkimuksessa havaittiin myös, että 19–43 prosentilla yli 40-vuotiaista aikuisista oli polven OA-markkereita, jotka havaittiin magneettikuvauksella (MRI), mutta ne olivat oireettomia (Culvenor et al. 2019). On arvioitu, että yli 10 miljoonalla kanadalaisella on polven OA vuoteen 2040 mennessä (Bombardier ym. 2011), mikä lisää merkittävästi OA:n 1,45 biljoonan terveydenhuollon kustannuksia (Bombardier ym. 2011; Sharif et al. 2017). Kivun vaikeusasteen ja sen vaikutuksen toimintaan polven OA:sta kärsivät ihmiset ovat todenneet taudin kahdeksi tärkeimmäksi vaikutukseksi (Smith ym. 2014), mikä osaltaan heikentää elämänlaatua (Neogi ym. 2013). Hallitsematon OA-nivelkipu liittyy lisääntyneeseen terveydenhuollon käyttöön, joten OA:n kivunhallinnan parantaminen Kanadassa voi johtaa merkittäviin, jopa 488 miljardin dollarin terveydenhuoltokulujen säästöihin (Bombardier et al. 2011). Kivun kokemuksen ja siihen liittyvien mekanismien tiedetään olevan monimutkaisia ​​ihmisillä, joilla on polven OA:ta, ja kipusignaloinnin muutokset (Fingleton et al. 2015) ovat suuri tekijä alttiudessa jatkuvan kivun kehittymiselle (Carlesso ym. 2019). Muutokset hermoston herkistymisessä eivät välttämättä korreloi kivun muutosten kanssa, mikä osoittaa, että muut kipua moduloivat tekijät, ylhäältä alaspäin suuntautuva prosessi, ovat pelissä (Skou et al. 2016; Edwards et la. 2016). Mielenkiintoista on, että 10-20 % polven OA-potilaista kokee edelleen voimakasta kipua jopa täydellisen polven tekonivelleikkauksen jälkeen, mikä osoittaa, että mekanismit, jotka eivät koske nivelrakenteita, vaikuttavat todennäköisesti monimutkaiseen kipuprosessiin (Baker et la. 2007; Lundblad et ai. 2008; Rice et ai. 2018). Sairaudessa, jossa nivel nähdään vajaatoiminnassa (Loeser et al. 2012), fenotyypitys on välttämätöntä heterogeenisyyden ymmärtämiseksi. Polven nivelrikolle (OA) spesifinen kipu liittyy tulehduksesta (esim. niveltulehduksesta) (Dainese ym. 2022) tai luuydinvaurioista (Aso ym. 2021) johtuviin muutoksiin nivelrakenteessa, mutta taustalla olevat mekanismit eivät ole täysin ymmärretty (Gwilym et al. 2008).

Nosiseptiivinen, neuropaattinen ja nokiplastinen kipu

Yleensä tunnetun alkuperän kipu jakautuu kahteen luokkaan syyn perusteella: (i) nosiseptiivinen: kehon kudosvaurion aiheuttama kipu; ii) neuropaattinen: hermo- tai hermostovaurion aiheuttama kipu. Kuitenkin krooninen kipu, jota esiintyy ilman havaittavia nosiseptiivisiä tai neuropaattisia komponentteja, luokitellaan nosiplastiseksi kivuksi (IASP 2022). Tuoreen tutkimuksen Kosek et al. (2021) kehittivät yksinkertaisen asteikon nokiplastiselle kivun diagnoosille kliinisen kivun arviointiin, joka perustuu i) kivun kestoon/alueelliseen/tyyppiin, ii) yliherkkyyshistoriaan, iii) komorbiditeetin tunnistamiseen ja iv) aiheuttamaan kivun yliherkkyyteen (Kosek et al 2021). ). Visuaalisena esityksenä Michigan Body Map (MBM) on validoitu nopeaksi ja luotettavaksi työkaluksi potilaille, jotka voivat tunnistaa yleiset kehon alueet, joilla he kokevat kroonista kipua (Brummett et al. 2016). MBM on hyödyllinen ja yksinkertainen työkalu sen määrittämiseen, onko kipu paikallinen (todennäköinen nosiseptiivinen tai neuropaattinen kipu) vai laajalle levinnyt (eli todennäköinen nokiplastinen kipu) (Brummett et al. 2016). Tuntemattomien kroonisten kipumekanismien ja nosiseptiivisten tai neuropaattisten vaurioiden lisäksi ilmenevän kivun käsittelemiseksi tutkimus on keskittynyt keskusherkistymisen teoriaan nokiplastisen kivun ilmiönä (Fitzcharles ym. 2021; Walsh 2021). Keskusherkistymisen käsite on, että keskushermoston toimintahäiriö johtaa yliherkkyyteen haitallisille ja vaarattomille ärsykkeille (deb Boer ym. 2019; Neblett et al. 2013).

Nykyiset menetelmät nokiplastisen kivun arviointiin

Eräs menetelmä nosiseptiivisen kivun tutkimiseen on funktionaalinen magneettikuvaus (fMRI) -data neurologisen kiputunnisteen (NPS) mittaamiseksi (Han et al. 2022; Wager ym. 2013). FMRI-kuvista kerätyt tiedot ovat aivojen veren happitasosta riippuvaista (BOLD) signaalia, joka liittyy läheisesti aivojen neurofysiologiseen aktivaatioon, ja signaali vaihtelee dehapetetun veren diamagneettisten ominaisuuksien ja verenvirtauksen ja tilavuuden muutoksen perusteella aktivoituneeksi tai deaktivoituneeksi. aivojen osissa (Ogawa et al. 1990). NPS:n on osoitettu olevan vankka mittari aivojen aktivaation kvantitatiivisessa arvioinnissa vasteena kipuun (Han ym. 2022; Wager et al. 2013). NPS:n perusteella ihmisillä on useita aivoalueita, jotka ovat avainasemassa nosiseptiivisen kivun tulkinnassa ja jotka ovat lisänneet tai vähentäneet aktiivisuutta suhteessa yksilön kipuun (Wager et al. 2013). NPS:n aktivaatiokuvion on osoitettu reagoivan erilaisiin kvantitatiivisiin sensoristen testausten (QST) muotoihin, kuten termisiin, mekaanisiin (Wager et al. 2013) ja sähköisiin häiriöihin (Choi ym. 2011; Rütgen et al. 2015). ).

Kroonista nivelkipua sairastavilla naisilla on todisteita krooniseen kipuun liittyvästä aivokuoren ohenemisesta, joka ylittää normaalin ikääntymisen, erityisesti hippokampuksessa, talamuksessa ja anteriorisessa cingulaattikuoressa (de Kruijf ym. 2016). OA:n yhteydessä useat tutkimukset ovat selvittäneet polven OA:n vaikutuksia fMRI-aktivaatiomuutoksiin (López-Solà et al. 2022; Pujol ym. 2017; Yue ym. 2018; Zunhammer ym. 2018). Yhteenvetona voidaan todeta, että tutkimukset osoittavat, että BOLD-signaali on alueellisesti kohonnut potilailla, joilla on polven OA, mutta sitä voidaan vähentää ei-steroidisilla tulehduskipulääkkeillä (López-Solà et al. 2022) ja kipulääkkeillä (Yue et al. 2018). Levenevä kipu ja lisääntynyt laajalle levinnyt kipuherkkyys ja vastaavat aivopoikkeavuudet ovat yleisiä polven OA-potilailla (Pujol ym. 2017), ja nämä kipuun liittyvät aivopoikkeavuudet eroavat lumelääkkeen mahdollisista psykologisista poikkeavuuksista (Zunhammer et al. 2018).

Vastatakseen taustalla olevien kipumekanismien tunnistamiseen ja potilaskeskeisten tulosten tuottamiseen tutkimusryhmämme on kehittänyt analyysimenetelmän lepotilan fMRI:lle (rsfMRI) ja diffuusiotensorikuvaukselle (DTI), jossa käytetään yksilöllistä analyysiä. Aiemman NPS-tutkimuksen perusteella odotamme löytävämme kivun aiheuttamia alueellisia aivomuutoksia, jotka voisivat parantaa ymmärrystämme kroonisesta kivusta, jotka ovat myös ainutlaatuisia jokaiselle polven OA-potilaalle. Uuden analyysimme avulla jokaisella polven OA-potilaalla on MRI-tietonsa verrattuna yli 88:aan iän ja sukupuolen mukaan vastaaviin kontrolleihin, ja Z-pisteytysmenetelmällä voidaan tunnistaa ja objektiivisesti mitata epänormaalit aivoalueet. Tätä voidaan käyttää täydennykseksi kliinisille kiputesteille ja standardemmille ryhmäkohtaisille MRI-analyyseille, kuten NPS ja toiminnalliset verkot.

Vaikka MRI on ollut hyödyllinen osoittamaan kivun muuttamia aivoalueita, tulehdus ja eksitotoksisuus voivat olla nokiplastisen kivun taustalla olevia patofysiologioita. Mahdollinen mekanistinen reitti on kinureniini, joka on yhdistetty useisiin tulehdustiloihin, ja joka voi olla hermoja suojaava, jos se metaboloituu kynureenihapoksi, mutta neurotoksinen, jos se metaboloituu kinoliinihapoksi (Savitz 2020; Schwarcz ja Stone 2017). Kynureniini on tryptofaanin metaboliitti, ja se on havaittavissa perifeerisesti käyttämällä 13C-tryptofaanin hengitystestiä (13C-TBT) (Teraishi et al. 2015). Vaikka kinureniinia on tutkittu masennukseen (Teraishi et al. 2015), kroonisen kivun ja masennuksen välillä on mekaanista päällekkäisyyttä N-metyyli-D-aspartaatti (NMDA) -reseptoreissa (Savitz 2020; Teraishi ym. 2015; Brandl et al.). 2022). Kahdessa OA-potilaiden metabolomisessa tutkimuksessa havaittiin alentuneet tryptofaanipitoisuudet (Abdelrazig et al. 2021; Van Pevenage et al. 2022), mikä muodostaa mahdollisuuden, että kinureniinireitit voivat olla hyödyllinen OA:n bioindikaattori.

Ratkaisumme kroonisen nokiplastisen kivun arviointiin

Tämä ehdotettu tutkimus on nokiplastisen kivun kvantitatiivinen tutkimus potilailla, joilla on polven OA. Siksi tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on määrittää, aiheuttaako krooninen kipu, tarkemmin sanottuna krooninen nokiplastinen kipu, neuroplastisia aivomuutoksia. Oletuksena on, että ihmisillä, joilla on paikallinen krooninen kipu (OA-Knee) ja laajalle levinnyt krooninen kipu (OA-Knee+Body), on epänormaali aivotoiminta (esim. verkkoyhteydet ja ROI:n monimutkaisuus) ja heikentynyt aivojen valkoisen aineen mikrorakenteen eheys (esim. fraktionaalinen anisotropia), joka myös liittyisi suhteellisesti kipuherkkyyteen ja henkiseen tilaan verrattuna samanikäisiin henkilöihin, joilla on polven nivelrikko ilman kroonista kipua.

Osallistujaryhmä jaetaan kolmeen potilasryhmään: kontrolliryhmään kuuluvat osallistujat, joilla on polven OA, mutta ei kipua (nivelrikko – kivuton (OA-PF)), ensimmäiseen tutkivaan ryhmään osallistujat, joilla on polven OA ja kipua polvi (OA-Knee), ja toinen tutkiva ryhmä, joka viittaa krooniseen nokiplastiseen kipuun, käsittäisi ihmiset, joilla on polven OA, joilla on polvi ja laajalle levinnyt kehon kipu (OA-Knee+Body). OA-Knee+Body-ryhmän osallistujat edustavat kroonista kipua kärsiviä potilaita, joilla on nokiplastista kipua useiden kliinisten kiputestien perusteella (esim. Nokiplastisen kivun kriteerit (Kosek ym. 2021), Michigan Body Map (Brummett et al. 2016) , polvi ja ranne QST). Laajalle levinnyt kehon kipu määritetään tunnistamalla kipu >3 kehon alueella Michigan Body Map -kartalla ja kokemalla kipua polvi- ja rannekipupainetestissä. Tämä tutkimus on suunniteltu hankkimaan lepotilan toiminnallisen MRI (rsfMRI) ja diffuusiotensorikuvauksen (DTI) MRI-tietoja lähtötilanteessa ja kokeellisesti aiheutetun kivun jälkeen (eli kylmäpainegeelitesti (Lapotka et al. 2017)) ja vertailla MRI-tietoja. kliinisen kiputestin tuloksiin. Tutkimustuloksena on tutkia, onko 13C-TBT-tietojen perusteella hermoston tulehdusryhmissä eroja.

Opintojen suunnittelu

Tutkimukseen osallistujia pyydetään suorittamaan seulonta-aika puhelimitse ennen tiedonkeruukäyntiä. Reumatologi (eli tohtori Adachi) ilmoittaa mahdollisille osallistujille tutkimuksestamme, ja he ottavat yhteyttä tri Danielliin sähköpostitse, jos he ovat kiinnostuneita osallistumaan. Mahdolliset osallistujat ottavat sitten yhteyttä tohtori Danielliin sopiakseen puhelun saadakseen suullisen suostumuksen ja suorittaakseen seulontakysymykset kelpoisuuden määrittämiseksi. Seulontakäynti kestää noin 30 minuuttia tri Daniellin kanssa. Osana seulontaprosessia mahdollisia osallistujia pyydetään täyttämään Nociplastic Pain Criteria -kriteerit (Kosek et al. 2021), DSM-V Alcohol Use Disorder -kyselylomake, antamaan demografisia tietoja (ts. iän ja sukupuolen välinen tasapaino) ja tunnistaa mahdolliset MRI-vasta-aiheet. Jos joku on oikeutettu osallistumaan, varataan aika tiedonkeruun opintokäynnille. Reumatologi on diagnosoinut polven OA:n kaikille mahdollisille osallistujille, ja seulontakäynnillä osallistujat luokitellaan johonkin kolmesta tutkimusryhmästä ja varataan tehokkaasti tiedonkeruukäynti.

Tietoinen kirjallinen suostumus hankitaan Maailman lääkäriliiton Helsingin julistuksen mukaisesti ennen tiedonkeruuta tiedonkeruun opintovierailulla. Kaikki osallistujat saavat samat tiedonkeruuprotokollat. Osallistujien mieltymyksistä riippuen seulonta ja tiedot kerätään joko Imaging Research Centerissä (IRC) St. Joseph's Healthcare Hamiltonissa tai Toronton läntisen sairaalan Joint Department of Medical Imaging -osastolla (JDMI). Kyselylomakkeet (eli Depression Anxiety Stress Scale (DASS42) (Crawford et al. 2003), ajoittainen ja jatkuva nivelrikkokipu (ICOAP) (Hawker et al. 2008; Hawker et al. 2011) ja lyhyt kipukartoitus (BPI) (Cleeland et al. 1991)), ja osallistujille tehdään myös ranteen ja polven paineen kipukynnystestit; näiden suorittamiseen menee noin 15 minuuttia. Perustason ja toissijainen magneettikuvaus kestäisi kumpikin noin 45 minuuttia. Osallistujille annetaan 5-10 minuuttia magneettikuvauskertojen välillä pitää tauko ja venyttää jalkojaan. Tiedonkeruun opintokäynti kestää noin 2 tuntia.