Hjärn-MR för knä-OA

Kronisk smärta och knäartros - sammanhang och gap

Kronisk smärta är ett försvagande problem som kan påverka individers hälsa, sysselsättning och livsstil och sätter en enorm belastning på sjukvården. Prevalensen av artros (OA) uppskattas till över 650 miljoner världen över, och personer med knä-OA står för 80 % av den totala bördan (Cui et al. 2020). Globalt 2017 hade knä-OA en prevalens på 263 086 500 och en incidens på 12 888 400 (James et al. 2018). En nyligen genomförd studie fann också att mellan 19%-43% av vuxna 40 år och äldre hade knä-OA-markörer, detekterade med magnetisk resonanstomografi (MRT), men var asymtomatiska (Culvenor et al. 2019). Det uppskattas att mer än 10 miljoner kanadensare kommer att ha knä-OA år 2040 (Bombardier et al. 2011), vilket väsentligt bidrar till OA-sjukvårdskostnader på 1,45 biljoner (Bombardier et al. 2011; Sharif et al. 2017). Svårighetsgraden av smärta och dess påverkan på funktionen har identifierats av personer som lever med knä-OA som två av de viktigaste effekterna av sjukdomen (Smith et al. 2014), vilket bidrar till minskad livskvalitet (Neogi et al. 2013). Okontrollerad OA-ledsmärta är förknippad med ökad vårdanvändning, därför kan förbättrad smärthantering för OA i Kanada resultera i betydande besparingar på sjukvårdsutgifter på upp till 488 miljarder USD (Bombardier et al. 2011). Smärtupplevelsen och dess associerade mekanismer hos personer med knä-OA är kända för att vara komplexa, med förändringar i smärtsignalering (Fingleton et al. 2015) en viktig faktor för känsligheten för utveckling av ihållande smärta (Carlesso et al. 2019). Förändringar i nervsystemets sensibilisering korrelerar inte nödvändigtvis med förändringar i smärta, vilket visar att andra faktorer som modulerar smärta, en uppifrån-och-ned-process, spelar (Skou et al. 2016; Edwards et la. 2016). Intressant nog fortsätter mellan 10-20% av knä-OA-patienter att uppleva intensiv smärta även efter en total knäprotes, vilket indikerar att mekanismer utöver de som involverar ledstrukturer sannolikt bidrar till en komplex smärtprocess (Baker et la. 2007; Lundblad et al. 2008; Rice et al. 2018). I en sjukdom där leden ses som ett organ i misslyckande (Loeser et al. 2012), är fenotypning nödvändig för att förstå heterogeniteten. Specifik för knäartros (OA), smärta är associerad med förändringar i ledstrukturen på grund av inflammation (t.ex. synovit) (Dainese et al. 2022) eller benmärgsskador (Aso et al. 2021), men de underliggande mekanismerna är inte helt förstått (Gwilym et al. 2008).

Nociceptiv, neuropatisk och nociplastisk smärta

I allmänhet faller smärta av känt ursprung under två kategorier baserat på orsaken: (i) nociceptiv: smärta orsakad av skada på en kroppsvävnad; (ii) neuropatisk: smärta orsakad av skada på en nerv eller nervsystem. Kronisk smärta som finns utan märkbara nociceptiva eller neuropatiska komponenter klassificeras dock som nociplastisk smärta (IASP 2022). En färsk studie av Kosek et al. (2021) utvecklade en enkel skala för nociplastisk smärtdiagnos för klinisk smärtbedömning baserat på i) varaktighet/regionalitet/typ av smärta, ii) historia av överkänslighet, iii) samsjuklighetsidentifiering och iv) framkallad smärtöverkänslighet (Kosek et al 2021) ). Som en visuell representation har Michigan Body Map (MBM) validerats som ett snabbt och tillförlitligt verktyg för patienter att identifiera allmänna kroppsregioner där de upplever kronisk smärta (Brummett et al. 2016). MBM är ett användbart och enkelt verktyg för att avgöra om smärta är lokaliserad (dvs sannolikt nociceptiv eller neuropatisk smärta) eller utbredd (dvs trolig nociplastisk smärta) (Brummett et al. 2016). För att ta itu med de okända kroniska smärtmekanismerna och smärtan som uppträder bortom nociceptiva eller neuropatiska skador, har forskningen fokuserats på teorin om central sensibilisering som ett fenomen av nociplastisk smärta (Fitzcharles et al. 2021; Walsh 2021). Begreppet central sensibilisering är att dysfunktion i det centrala nervsystemet resulterar i överkänslighet mot skadliga och ofarliga stimuli (deb Boer et al. 2019; Neblett et al. 2013).

Aktuella metoder för nociplastisk smärtbedömning

En metod som används för att undersöka nociceptiv smärta är data för funktionell magnetisk resonanstomografi (fMRI) för att mäta den neurologiska smärtsignaturen (NPS) (Han et al. 2022; Wager et al. 2013). Data som samlas in från fMRIs är hjärnans blodsyrenivåberoende (BOLD) signal som är nära kopplad till neurofysiologisk aktivering av hjärnan, och signalen fluktuerar baserat på diamagnetiska egenskaper hos syrefattigt blod och förändringar i blodflödet och volymen till aktiverat eller deaktiverat delar av hjärnan (Ogawa et al. 1990). NPS har visat sig vara ett robust mått för att kvantitativt bedöma hjärnans aktivering som svar på smärta (Han et al. 2022; Wager et al. 2013). Baserat på NPS har människor flera hjärnregioner med nyckelinblandning i nociceptiv smärttolkning som har proportionellt ökat eller minskat aktiviteten i förhållande till en individs smärta (Wager et al. 2013). Aktiveringsmönstret för NPS har visat sig vara känsligt för olika former av kvantitativ sensorisk testning (QST) såsom termiska, mekaniska (Wager et al. 2013) och elektriska störningar (Choi et al. 2011; Rütgen et al. 2015 ).

Hos kvinnor med kronisk ledsmärta finns det tecken på kortikal gallring relaterad till kronisk smärta som överstiger den vid normalt åldrande, särskilt i hippocampus, thalamus och främre cingulate cortex (de Kruijf et al. 2016). Inom ramen för OA har flera studier undersökt effekterna av knä-OA på fMRI-aktiveringsförändringar (López-Solà et al. 2022; Pujol et al. 2017; Yue et al. 2018; Zunhammer et al. 2018). Sammanfattningsvis indikerar studierna att BOLD-signalen är regionalt förhöjd hos patienter med knä-OA, men kan reduceras med icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (López-Solà et al. 2022) och analgetika (Yue et al. 2018). Spridande smärta och ökad utbredd smärtkänslighet med motsvarande hjärnavvikelser är vanligt förekommande hos patienter med knä-OA (Pujol et al. 2017), och dessa smärtrelaterade hjärnavvikelser skiljer sig från potentiella psykologiska fördomar hos placebo (Zunhammer et al. 2018).

För att ta itu med utmaningarna med att identifiera de underliggande smärtmekanismerna och tillhandahålla patientfokuserade resultat, har vår forskargrupp utvecklat en analysmetod för vilotillstånd fMRI (rsfMRI) och diffusionstensoravbildning (DTI) som tillämpar en personlig analys. Baserat på tidigare forskning som använder NPS, förväntar vi oss att hitta regionala hjärnförändringar orsakade av smärta som kan förbättra vår förståelse av kronisk smärta som också är unika för varje patient med knä-OA. Med vår nya analys kommer varje patient med knä-OA att få sina MRT-data jämfört med över 88 ålders- och könsmatchade kontroller och en Z-poängmetod kan identifiera och objektivt kvantifiera onormala hjärnregioner. Detta kan appliceras som ett komplement till kliniska smärttester och mer standardiserade gruppvisa MRI-analyser som NPS och funktionella nätverk.

Medan MRT har varit användbart för att indikera hjärnregioner som förändrats av smärta, kan inflammation och excitotoxicitet vara bakomliggande patofysiologi bakom nociplastisk smärta. En möjlig mekanistisk väg är den för kynurenin, som har kopplats till flera inflammatoriska tillstånd, som kan vara neuroprotektiv om den metaboliseras till kynureninsyra men neurotoxisk om den metaboliseras till kinolinsyra (Savitz 2020; Schwarcz och Stone 2017). Kynurenin är en metabolit av tryptofan och kan detekteras perifert med 13C-Tryptofan Breath Test (13C-TBT) (Teraishi et al. 2015). Även om kynurenin har undersökts för depression (Teraishi et al. 2015) finns det mekanistisk överlappning vid N-metyl-D-aspartat (NMDA)-receptorer mellan kronisk smärta och depression (Savitz 2020; Teraishi et al. 2015; Brandl et al. 2022). Två metabolomiska studier av OA-patienter fann minskade tryptofankoncentrationer (Abdelrazig et al. 2021; Van Pevenage et al. 2022), vilket skapar möjligheten att kynureninvägarna kan vara en användbar bioindikator för OA.

Vår lösning för kronisk nociplastisk smärtbedömning

Denna föreslagna studie kommer att vara en kvantitativ undersökning av nociplastisk smärta hos patienter med knä-OA. Därför är det primära målet för denna studie att avgöra om kronisk smärta, mer specifikt kronisk nociplastisk smärta, orsakar neuroplastiska hjärnförändringar. Det antas att personer med lokaliserad kronisk smärta (OA-Knee) och utbredd kronisk smärta (OA-Knee+Body) uppvisar onormal hjärnfunktion (t.ex. nätverksanslutning och ROI-komplexitet) och minskad mikrostrukturell integritet av hjärnans vita substans (t.ex. fraktionerad anisotropi), som också skulle vara proportionellt associerad med smärtkänslighet och mentalt tillstånd, i jämförelse med liknande åldrade individer med knäartros utan kronisk smärta.

Kohorten av deltagare kommer att delas upp i tre patientgrupper: kontrollgruppen kommer att inkludera deltagare med knä-OA men ingen smärta (Artros - smärtfri (OA-PF)), den första utforskande gruppen skulle inkludera deltagare med knä-OA med smärta vid knä (OA-Knä), och den andra undersökningsgruppen, som tyder på kronisk nociplastisk smärta, skulle inkludera personer med knä-OA med knä och utbredd kroppssmärta (OA-Knä+kropp). Deltagare i OA-Knee+Body-gruppen kommer att vara representativa för patienter med kronisk smärta som uppvisar nociplastisk smärta baserat på flera kliniska smärttester (t.ex. nociplastiska smärtkriterier (Kosek et al. 2021), Michigan Body Map (Brummett et al. 2016) , knä och handled QST). Utbredd kroppslig smärta kommer att bestämmas genom att identifiera smärta i >3 kroppsregioner på Michigan Body Map och uppleva smärta vid trycktestet för knä- och handledssmärtor. Denna studie är utformad för att inhämta vilotillstånd funktionell MRI (rsfMRI) och diffusion tensor imaging (DTI) MRI-data vid baslinjen och efter experimentellt inducerad smärta (d.v.s. Cold Pressor Gel Test (Lapotka et al. 2017)), och jämföra MRT-data till kliniska smärttestresultat. De explorativa resultaten är att undersöka om det finns skillnader i neuroinflammatoriska grupper baserat på resultaten av 13C-TBT-data.

Studera design

Studiedeltagare kommer att bli ombedda att slutföra en tid för screening via telefon innan ett datainsamlingsbesök. Prospektiva deltagare kommer att meddelas om vår studie av sin reumatolog (dvs. Dr. Adachi) och kommer att kontakta Dr. Danielli via e-post om de är intresserade av att delta. Potentiella deltagare kommer sedan att kontakta Dr. Danielli för att ordna ett telefonsamtal för att muntligt inhämta samtycke och utföra screeningsfrågorna för att avgöra behörighet. Screeningbesöket kommer att ta cirka 30 minuter med Dr Danielli. Som en del av screeningprocessen kommer potentiella deltagare att bli ombedda att fylla i Nociplastic Pain Criteria (Kosek et al. 2021), frågeformuläret DSM-V Alcohol Use Disorder, tillhandahålla demografisk information (d.v.s. att ha en balanserad rekrytering av ålder och kön) och identifiera möjliga MRT-kontraindikationer. Om någon är berättigad att delta bokas då en tid för datainsamlingsstudiebesöket. Alla potentiella deltagare kommer att ha diagnostiserats med knä-OA av sin reumatolog och screeningbesöket kommer att göras för att kategorisera deltagarna i en av tre studiegrupper och effektivt boka ett datainsamlingsbesök.

Informerat skriftligt samtycke kommer att erhållas i enlighet med World Medical Associations deklaration i Helsingfors före all datainsamling vid datainsamlingsstudiebesöket. Alla deltagare kommer att få samma datainsamlingsprotokoll. Beroende på deltagarnas preferenser kommer screening och data att samlas in vid antingen Imaging Research Center (IRC) vid St. Joseph's Healthcare Hamilton eller Joint Department of Medical Imaging (JDMI) vid Toronto Western Hospital. Frågeformulären (dvs. Depression Anxiety Stress Scale (DASS42) (Crawford et al. 2003), Intermittent and Constant Osteoarthritis Pain (ICOAP) (Hawker et al. 2008; Hawker et al. 2011) och Brief Pain Inventory (BPI) (Cleeland et al. 1991)), och deltagarna kommer också att ha ett smärttröskelvärde för handleden och knätrycket; dessa tar cirka 15 minuter att slutföra. Baslinje- och sekundär MRT-förvärv skulle ta cirka 45 minuter vardera. Deltagarna kommer att få 5-10 minuter mellan MRT-sessionerna för att ta en paus och sträcka på benen. Studiebesöket för datainsamlingen kommer att pågå i cirka 2 timmar.