Hjerne MR for kne OA

Kroniske smerter og kneartrose - kontekst og gap

Kronisk smerte er en svekkende bekymring som kan påvirke helsen, sysselsettingen og livsstilen til enkeltpersoner og legger en enorm belastning på helsevesenet. Prevalensen av artrose (OA) er estimert til over 650 millioner på verdensbasis, og personer med kne-OA står for 80 % av den totale belastningen (Cui et al. 2020). Globalt i 2017 hadde kne-OA en prevalens på 263 086 500 og insidens på 12 888 400 (James et al. 2018). En fersk studie fant også at mellom 19%-43% av voksne 40 år og eldre hadde kne-OA-markører, påvist ved hjelp av magnetisk resonanstomografi (MRI), men var asymptomatiske (Culvenor et al. 2019). Det er anslått at mer enn 10 millioner kanadiere vil ha kne-OA innen år 2040 (Bombardier et al. 2011), noe som i betydelig grad bidrar til OA-helsekostnader på 1,45 billioner (Bombardier et al. 2011; Sharif et al. 2017). Alvorligheten av smerte og dens innvirkning på funksjon er identifisert av personer som lever med kne-OA som to av de viktigste effektene av sykdommen (Smith et al. 2014), som bidrar til redusert livskvalitet (Neogi et al. 2013). Ukontrollerte OA-leddsmerter er assosiert med økt bruk av helsetjenester, derfor kan forbedring av smertebehandling for OA i Canada resultere i betydelige helseutgifterbesparelser på opptil 488 milliarder dollar (Bombardier et al. 2011). Smerteopplevelsen og dens tilknyttede mekanismer hos personer med kne-OA er kjent for å være kompleks, med endringer i smertesignalering (Fingleton et al. 2015) en viktig faktor i mottakelighet for utvikling av vedvarende smerte (Carlesso et al. 2019). Endringer i nervesystemets sensibilisering korrelerer ikke nødvendigvis med endringer i smerte, noe som viser at andre faktorer som modulerer smerte, en ovenfra-ned-prosess, spiller inn (Skou et al. 2016; Edwards et la. 2016). Interessant nok fortsetter mellom 10-20 % av kne-OA-pasienter å oppleve intens smerte selv etter en total kneprotese, noe som indikerer at mekanismer utover de som involverer leddstrukturer sannsynligvis bidrar til en kompleks smerteprosess (Baker et la. 2007; Lundblad et al. 2008; Rice et al. 2018). I en sykdom der leddet blir sett på som et organ i svikt (Loeser et al. 2012), er fenotyping nødvendig for å gi mening om heterogeniteten. Spesifikt for kneartrose (OA), er smerte assosiert med endringer i leddstrukturen på grunn av betennelse (f.eks. synovitt) (Dainese et al. 2022) eller benmargslesjoner (Aso et al. 2021), men de underliggende mekanismene er ikke fullt ut forstått (Gwilym et al. 2008).

Nociseptive, nevropatiske og nociplastiske smerter

Generelt faller smerte av kjent opprinnelse under to kategorier basert på årsaken: (i) nociseptiv: smerte forårsaket av skade på et kroppsvev; (ii) nevropatisk: smerte forårsaket av skade på en nerve eller nervesystem. Imidlertid klassifiseres kronisk smerte som er tilstede uten merkbare nociseptive eller nevropatiske komponenter som nociplastisk smerte (IASP 2022). En fersk studie av Kosek et al. (2021) utviklet en enkel skala for nociplastisk smertediagnose for klinisk smertevurdering basert på i) varighet/regionalitet/type smerte, ii) historie med hypersensitivitet, iii) komorbiditetsidentifikasjon og iv) fremkalt smerteoverfølsomhet (Kosek et al 2021) ). Som en visuell representasjon har Michigan Body Map (MBM) blitt validert som et raskt og pålitelig verktøy for pasienter for å identifisere generelle kroppsregioner hvor de opplever kroniske smerter (Brummett et al. 2016). MBM er et nyttig og enkelt verktøy for å avgjøre om smerte er lokalisert (dvs. sannsynlig nociseptiv eller nevropatisk smerte) eller utbredt (dvs. sannsynlig nociplastisk smerte) (Brummett et al. 2016). For å adressere de ukjente kroniske smertemekanismene og smertene som presenteres utover nociseptive eller nevropatiske skader, har forskningen vært fokusert på teorien om sentral sensibilisering som et fenomen av nociplastisk smerte (Fitzcharles et al. 2021; Walsh 2021). Konseptet med sentral sensibilisering er at dysfunksjon i sentralnervesystemet resulterer i overfølsomhet for skadelige og ufarlige stimuli (deb Boer et al. 2019; Neblett et al. 2013).

Gjeldende metoder for nociplastisk smertevurdering

En metode som brukes for å undersøke nociseptiv smerte er data for funksjonell magnetisk resonansavbildning (fMRI) for å måle den nevrologiske smertesignaturen (NPS) (Han et al. 2022; Wager et al. 2013). Dataene som samles inn fra fMRI er hjernens blodoksygennivåavhengige (BOLD) signal som er nært knyttet til nevrofysiologisk aktivering av hjernen, og signalet svinger basert på diamagnetiske egenskaper til oksygenert blod og endringer i blodstrøm og volum til aktivert eller deaktivert deler av hjernen (Ogawa et al. 1990). NPS har vist seg å være en robust målestokk for kvantitativ vurdering av hjernens aktivering som respons på smerte (Han et al. 2022; Wager et al. 2013). Basert på NPS har mennesker flere hjerneregioner med nøkkelinvolvering i nociseptiv smertetolkning som har proporsjonalt økt eller redusert aktivitet i forhold til et individs smerte (Wager et al. 2013). Aktiveringsmønsteret til NPS har vist seg å reagere på ulike former for kvantitativ sensorisk testing (QST) som termiske, mekaniske (Wager et al. 2013) og elektriske forstyrrelser (Choi et al. 2011; Rütgen et al. 2015 ).

Hos kvinner med kroniske leddsmerter er det bevis for kortikal tynning relatert til kronisk smerte som overstiger normal aldring, spesielt i hippocampus, thalamus og fremre cingulate cortex (de Kruijf et al. 2016). Innenfor OA-sammenheng har flere studier utforsket effekten av kne-OA på fMRI-aktiveringsendringer (López-Solà et al. 2022; Pujol et al. 2017; Yue et al. 2018; Zunhammer et al. 2018). Oppsummert indikerer studiene at BOLD-signalet er regionalt forhøyet hos pasienter med kne-OA, men kan reduseres med ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (López-Solà et al. 2022) og analgetika (Yue et al. 2018). Spredning av smerte og økt utbredt smertefølsomhet med tilsvarende hjerneabnormiteter er ofte funnet hos pasienter med kne-OA (Pujol et al. 2017), og disse smerterelaterte hjerneabnormalitetene er forskjellige fra potensielle psykologiske skjevheter ved placebo (Zunhammer et al. 2018).

For å møte utfordringene med å identifisere de underliggende smertemekanismene og gi pasientfokuserte resultater, har forskningsgruppen vår utviklet en analysemetode for hviletilstand fMRI (rsfMRI) og diffusjonstensoravbildning (DTI) som bruker en personlig tilpasset analyse. Basert på tidligere forskning ved bruk av NPS, forventer vi å finne regionale hjerneendringer forårsaket av smerte som kan forbedre vår forståelse av kronisk smerte som også er unike for hver pasient med kne-OA. Med vår nye analyse vil hver pasient med kne-OA få sine MR-data sammenlignet med over 88 alders- og kjønnsmatchede kontroller, og en Z-scoringsmetodikk kan identifisere og objektivt kvantifisere unormale hjerneregioner. Dette kan brukes som et kompliment til kliniske smertetester og mer standard gruppevise MR-analyser som NPS og funksjonelle nettverk.

Mens MR har vært nyttig for å indikere hjerneregioner endret av smerte, kan betennelse og eksitotoksisitet være underliggende patofysiologi bak nociplastisk smerte. En mulig mekanistisk vei er kynurenin, etter å ha vært knyttet til flere inflammatoriske tilstander, som kan være nevrobeskyttende hvis metabolisert til kynureninsyre, men nevrotoksisk hvis metabolisert til kinolinsyre (Savitz 2020; Schwarcz og Stone 2017). Kynurenin er en metabolitt av tryptofan og kan påvises perifert ved hjelp av 13C-Tryptofan Breath Test (13C-TBT)(Teraishi et al. 2015). Selv om kynurenin har blitt forsket på depresjon (Teraishi et al. 2015), er det mekanistisk overlapping ved N-metyl-D-aspartat (NMDA) reseptorer mellom kronisk smerte og depresjon (Savitz 2020; Teraishi et al. 2015; Brandl et al. 2022). To metabolomiske studier av OA-pasienter fant reduserte tryptofankonsentrasjoner (Abdelrazig et al. 2021; Van Pevenage et al. 2022), og dannet dermed muligheten for at kynureninveiene kan være en nyttig bioindikator for OA.

Vår løsning for kronisk nociplastisk smertevurdering

Denne foreslåtte studien vil være en kvantitativ undersøkelse av nociplastisk smerte hos pasienter med kne-OA. Derfor er hovedmålet for denne studien å finne ut om kronisk smerte, mer spesifikt kronisk nociplastisk smerte, forårsaker nevroplastiske hjerneendringer. Det antas at personer med lokaliserte kroniske smerter (OA-Knee) og utbredt kroniske smerter (OA-Knee+Body) viser unormal hjernefunksjon (f.eks. nettverkstilkobling og ROI-kompleksitet) og redusert mikrostrukturell integritet av hjernehvit substans (f.eks. redusert) fraksjonert anisotropi), som også vil være proporsjonalt assosiert med smertefølsomhet og mental tilstand, sammenlignet med lignende eldre individer med kneartrose uten kronisk smerte.

Kohorten av deltakere vil bli delt inn i tre pasientgrupper: kontrollgruppen vil inkludere deltakere med kne-OA, men ingen smerter (slitasjegikt - smertefri (OA-PF)), den første utforskende gruppen vil inkludere deltakere med kne-OA med smerter ved kne (OA-Knee), og den andre utforskende gruppen, som indikerer kronisk nociplastisk smerte, vil inkludere personer med kne-OA med kne og utbredt kroppssmerter (OA-Knee+Body). Deltakere i OA-Knee+Body-gruppen vil være representative for kroniske smertepasienter som presenterer nociplastisk smerte basert på flere kliniske smertetester (f.eks. Nociplastic smertekriterier (Kosek et al. 2021), Michigan Body Map (Brummett et al. 2016) , kne og håndledd QST). Utbredt kroppslig smerte vil bli bestemt ved å identifisere smerter i >3 kroppsregioner på Michigan Body Map og oppleve smerte i kne- og håndleddssmerter trykktest. Denne studien er designet for å innhente hviletilstand funksjonell MR (rsfMRI) og diffusjonstensor imaging (DTI) MR-data ved baseline og etter eksperimentelt indusert smerte (dvs. Cold Pressor Gel Test (Lapotka et al. 2017)), og sammenligne MR-dataene til kliniske smertetestresultater. De utforskende resultatene er å undersøke om det er nevroinflammatoriske gruppeforskjeller basert på resultatene av 13C-TBT-dataene.

Studere design

Studiedeltakere vil bli bedt om å fullføre en screeningavtale over telefon før et datainnsamlingsbesøk. Potensielle deltakere vil bli varslet om vår studie av deres revmatolog (dvs. Dr. Adachi) og vil kontakte Dr. Danielli via e-post hvis de er interessert i å delta. Potensielle deltakere vil deretter kontakte Dr. Danielli for å avtale en telefonsamtale for å muntlig innhente samtykke og utføre screeningsspørsmålene for å avgjøre kvalifisering. Screeningbesøket vil ta ca. 30 minutter med Dr. Danielli. Som en del av screeningsprosessen vil potensielle deltakere bli bedt om å fylle ut Nociplastic Pain Criteria (Kosek et al. 2021), spørreskjemaet DSM-V Alcohol Use Disorder, gi demografisk informasjon (dvs. å ha balansert rekruttering av alder og kjønn), og identifisere mulige MR-kontraindikasjoner. Dersom noen er kvalifisert til å delta, vil det da bli bestilt time for datainnsamlingsstudiebesøket. Alle potensielle deltakere vil ha blitt diagnostisert med kne-OA av revmatologen, og screeningbesøket vil bli gjort for å kategorisere deltakerne i en av tre studiegrupper og effektivt bestille et datainnsamlingsbesøk.

Informert skriftlig samtykke vil bli innhentet i samsvar med World Medical Association Declaration of Helsinki før enhver datainnsamling ved datainnsamlingsstudiebesøket. Alle deltakere vil motta de samme datainnsamlingsprotokollene. Avhengig av deltakernes preferanser, vil screening og data bli samlet inn enten ved Imaging Research Center (IRC) ved St. Joseph's Healthcare Hamilton eller Joint Department of Medical Imaging (JDMI) ved Toronto Western Hospital. Spørreskjemaene (dvs. Depression Anxiety Stress Scale (DASS42) (Crawford et al. 2003), Intermittent and Constant Osteoarthritis Pain (ICOAP) (Hawker et al. 2008; Hawker et al. 2011) og Brief Pain Inventory (BPI) (Cleeland et al. 1991)), og deltakerne vil også ha en smerteterskel for håndledd og knetrykk; disse vil ta ca. 15 minutter å fullføre. Grunnlinjen og sekundære MR-innsamlinger vil ta omtrent 45 minutter hver. Deltakerne vil få 5-10 minutter mellom MR-skanningsøktene til å ta en pause og strekke på bena. Datainnsamlingsstudiebesøket vil vare i ca. 2 timer.