切除不能な肝内胆管癌に対する転換療法としてのHAIC、レンバチニブ、プコテンリマブの併用 (CCGLC-013)

包含基準:

• 組織学的に肝内胆管癌が確認されました。
• 年齢 18 歳以上。
• ECOG パフォーマンス ステータス スコアは 0 または 1。

• 肝胆道がん治療のMDT専門家グループによる評価後の根治的手術（根治的肝切除、肝移植、肝切除を含む）には適さない。 具体的には、以下のいずれかの条件を満たしていることとなります。

  1. R0切除は不可能です。
  2. 肝硬変のない対象では、正常な肝実質の体積が全体積の30%未満であるか、肝硬変患者では、正常な肝実質の体積が全体積の40%未満であるか、またはICG-R15>15%である。
  3. 病変の数 > 1。
• 初回投与前に肝内胆管癌に対する全身性抗腫瘍治療は受けていない。
• 固形腫瘍における反応評価基準バージョン 1.1 (RECIST V1.1) によると、少なくとも 1 つの測定可能な病変、または局所治療後に明らかに進行した測定可能な病変 (RECIST V1.1 基準に基づく)。

• 門脈腫瘍血栓（PVTT）のある被験者：

  1. Chen のグループ A および B、または Cheng のタイプ I ～ III に登録できます。
  2. Chen のグループ C または Cheng の IV 型 (上大静脈腫瘍血栓) は登録できません。

• 肝静脈腫瘍血栓のある被験者：

  1. VV1 タイプと VV2 タイプを登録できます。
  2. VV3 型、またはサカモト I 型（下大静脈腫瘍血栓）も登録できます。
  3. 坂本 II 型（下大静脈腫瘍血栓が横隔膜の上に広がる）、または坂本 III 型（下大静脈腫瘍血栓が右心房に達する）は登録できません。
• 肝臓の外側にオリゴメタスターゼを有する被験者を登録することができる：肝臓の外側のオリゴメタスターゼは、最大直径が 3cm で、最大 2 つの臓器に 3 つまでの転移性病変として定義されます。
• Child-Pugh スコアは 7 以下。

• 臓器および骨髄の機能が十分であり、臨床検査値が組み入れ前 7 日以内に以下の要件を満たすこと（臨床検査を受ける前 14 日以内に血液成分、細胞増殖因子、アルブミン、またはその他の静脈内または皮下矯正治療薬の投与は許可されません） ):

  1. 全血球数: 絶対好中球数 (ANC) ≥1.5×10^9/L。血小板数 (PLT) ≥75×10^9/L;ヘモグロビン (HGB) ≥9.0 g/dL。
  2. 肝機能：総ビリルビン（TBIL）≤2×正常値の上限（ULN）。アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) およびアスパラギン酸トランスフェラーゼ (AST) ≤5xULN;血清アルブミン ≥28 g/L;アルカリホスファターゼ (ALP) ≤5×ULN。
  3. 腎機能：血清クレアチニン（Cr）≤ 1.5×ULN、またはクレアチニンクリアランス（CCr）≧50mL/分（Cockcroft-Gault式）。尿検査ではタンパク尿が 2+ 未満であることがわかります。ベースライン尿検査でタンパク尿≧2+を示した被験者については、24時間の尿採取を実施し、24時間の尿タンパク定量が1g未満である必要がある。
  4. 凝固機能: 国際正規化比 (INR) ≤ 2.3 またはプロトロンビン時間 (PT) 延長 ≤ 6 秒。
• 推定余命は12週間以上。
• 出産可能年齢の女性被験者、または性的パートナーが出産可能年齢の男性被験者は、治療期間全体および最後の投薬後6か月間、効果的な避妊措置を講じる必要があります。
• 書面によるインフォームドコンセントに署名し、プロトコルに規定されている訪問および関連手順に従うことができる。

除外基準:

• 組織学的・細胞学的に確認された肉腫様肝内胆管癌、混合型肝細胞癌など。
• 肝性脳症または肝移植の既往。
• 臨床的に症候性の胸水、腹水、またはドレナージを必要とする心嚢水。 症状のない、放射線学的に微量の胸水、腹水、または心嚢液のみが検出された患者も含めることができます。
• B型肝炎ウイルス(HBV) DNA >2000IU/mlまたは10^4コピー/mlを伴う、急性または慢性の活動性B型またはC型肝炎感染。 C 型肝炎ウイルス (HCV) RNA >10^3 コピー/ml; B型肝炎表面抗原（HbsAg）と抗HCV抗体が同時陽性。 ヌクレオシド類似体による抗ウイルス治療後に上記の基準を満たす患者を含めることができる。
• 中枢神経系転移の存在。
• 過去6か月以内に門脈圧亢進症による食道または胃の静脈瘤出血の病歴。 研究者によって出血のリスクが高いと評価された患者。
• 過去3か月以内の生命を脅かす出血事象（輸血、手術または局所治療、または継続的な薬物治療を必要とするものを含む）。
• -過去6か月以内の動脈または静脈の血栓塞栓症の病歴。これには、心筋梗塞、不安定狭心症、脳血管障害または一過性虚血発作、肺塞栓症、深部静脈血栓症、またはその他の重篤な血栓塞栓症が含まれます。 埋め込まれた静脈注入ポートまたはカテーテルに関連する血栓形成、または通常の抗凝固治療後に安定した表在静脈血栓症は例外となります。 低用量の低分子量ヘパリン（エノキサパリン 40 mg/日など）の予防的使用は許可されています。
• -アスピリン（>325 mg/日）またはクロピドグレルやチクロピジンなどの他の既知の血小板機能阻害剤の初回投与前2週間以内の10日間の継続使用。
• 最適な治療を受けた後の収縮期血圧が150mmHg以上、または拡張期血圧が100mmHg以上のコントロールされていない高血圧、高血圧クリーゼまたは高血圧性脳症の病歴。
• -試験治療の最初の投与前に、国立がん研究所有害事象共通用語基準バージョン5.0（NCI CTCAE 5.0）に従ってグレード0または1に回復していない、以前の治療によって引き起こされた毒性の存在（脱毛症、非臨床を除く）重大かつ無症候性の検査異常）。
• 症候性うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会クラス II ～ IV）、心エコー検査で示される左心室駆出率（LVEF）<50%。
• 症状のある不整脈、またはコントロールが不十分な不整脈。 先天性QT延長症候群の病歴、またはスクリーニング時に500ミリ秒を超える修正QTc（フリデリシア式を使用して計算）。
• 重度の出血傾向または凝固障害、または現在血栓溶解療法を受けている。
• 過去6回以内に胃腸穿孔および/または瘻孔、腸閉塞（非経口栄養を必要とする不完全腸閉塞を含む）、広範な腸切除術（結腸の部分切除術または慢性下痢を伴う広範な小腸切除術）、クローン病、潰瘍性大腸炎、または慢性下痢の病歴がある。数か月。
• -治験治療の最初の投与前の3週間以内に放射線療法を受けた。 研究治療の初回投与の 3 週間以上前に放射線療法を受けた患者については、以下の条件をすべて満たさなければなりません: 現在放射線関連毒性がないこと、コルチコステロイドの必要がないこと、および放射線肺炎、放射線肝炎、放射線療法の除外。放射線性腸炎など
• -肺線維症、間質性肺炎、じん肺、薬剤関連肺炎、重度の肺機能障害、およびその他の肺疾患の病歴または現在の診断。
• 活動性肺結核を患っており、現在抗結核治療を受けている、または初回投与前1年以内に抗結核治療を受けている。
• ヒト免疫不全ウイルス (HIV) 感染 (HIV 1/2 抗体陽性)、治療を必要とする既知の梅毒感染。
• 活動性または臨床的に制御されていない重度の感染症。 -初回投与前4週間以内の重度感染症（感染症の合併症、敗血症、または重度の肺炎による入院を含むがこれらに限定されない）。
• -初回投与前2年以内に全身治療（疾患修飾薬、コルチコステロイド、免疫抑制薬など）を必要とする活動性の自己免疫疾患。 補充療法（副腎または下垂体機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイドなど）は許可されています。 原発性免疫不全症の病歴。 自己抗体のみが陽性の患者は、自己免疫疾患があるかどうか研究者によって確認される必要があります。
• -初回投与前4週間以内の免疫抑制薬の使用。ただし、鼻腔内、吸入、またはその他の局所コルチコステロイド、または生理学的用量の全身性コルチコステロイド（つまり、10mg/日以下のプレドニゾンまたは同等の用量の他のコルチコステロイド）は除きます。 アレルギーや喘息、慢性閉塞性肺疾患などの疾患による呼吸困難症状の治療を目的としたコルチコステロイドの一時的な使用は認められています。
• -最初の投与前の4週間以内に弱毒生ワクチンを受けた、または研究期間中に弱毒生ワクチンを受ける予定がある。
• -初回投与前4週間以内に大手術（開頭術、開胸術、開腹術）、または治癒していない創傷、潰瘍、骨折がある。 静脈内注入を目的とした静脈穿刺を除き、初回投与前 7 日以内の軽度の外科手術または組織生検は除外されます。
• -初回投与前4週間以内の肝細胞癌の局所治療。
• -初回投与前2週間以内の抗腫瘍適応のある漢方薬または免疫調節作用のある薬剤（胸水や腹水を制御するための局所使用を除く、チモシン、インターフェロン、インターロイキンなどを含む）の使用。
• 制御されていない/修正不可能な代謝障害、その他の非悪性腫瘍性臓器疾患、全身性疾患、あるいは医学的リスクの増加および/または生存評価の不確実性をもたらす可能性のある癌の二次反応、または治験責任医師の判断で他の症状の存在、登録を不適切なものとします。
• -初回投与前5年以内の他の悪性腫瘍の診断。ただし、根本治療された皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、および/または根治的に切除された上皮内癌を除く。 投与の5年以上前に他の悪性腫瘍が診断されている場合、肝病変が肝内胆管癌のEASL-ILCA臨床診断基準を満たしている場合でも、肝病変は依然として病理学的または細胞学的に診断されなければならず、確定的に肝内胆管癌である人は登録される可能性があります。 。
• 抗PD-1抗体、抗PD-L1/L2抗体、抗CTLA-4抗体、またはその他の免疫療法による以前の治療。 VEGFおよび/またはVEGFR、RAF、MEK、PDGFR、FGFRなどに対する標的療法による以前の治療歴がある。
• オキサリプラチン、5-フルオロウラシル、ホリン酸カルシウム、レンバチニブ、またはプコテンリマブのいずれかの成分に対する既知のアレルギー。または過去に他のモノクローナル抗体に対する重度のアレルギー反応を起こしたことがある。
• 大動脈解離性動脈瘤、腹腔動脈瘤、上腸間膜動脈解離性動脈瘤と診断された患者。
• -初回投与前の4週間以内に他の臨床試験で治療を受けた。
• 妊娠中または授乳中の女性。
• 全身性の多発性転移、上腸間膜静脈を含む門脈腫瘍血栓、横隔膜の上に広がるまたは右心房に達する下大静脈腫瘍血栓を有する患者。
• 以下の結果をもたらす可能性のあるその他の急性または慢性疾患、精神疾患、または臨床検査の異常: 研究への参加または治験薬の投与に関連するリスクの増加、または研究結果の解釈への干渉、および治験責任医師の判断でその他の症状、患者を研究に参加する資格を剥奪します。