Kombinerad HAIC, Lenvatinib och Pucotenlimab som konverteringsterapi för inoperabelt intrahepatiskt kolangiokarcinom (CCGLC-013)

Inklusionskriterier:

• Histologiskt bekräftat intrahepatiskt kolangiokarcinom.
• Ålder ≥18 år.
• ECOG prestandastatuspoäng på 0 eller 1.

• Ej lämplig för radikal kirurgi (inklusive radikal leverresektion, levertransplantation eller ablation) efter utvärdering av MDT-expertgruppen för behandling av lever- och gallcancer. Specifikt är något av följande villkor uppfyllt:

  1. R0-resektion är inte möjlig.
  2. hos personer utan cirrhos är volymen av normalt leverparenkym mindre än 30 % av den totala volymen, eller hos patienter med cirros är volymen av normalt leverparenkym mindre än 40 % av den totala volymen, eller ICG-R15>15 % .
  3. Antal lesioner >1.
• Ingen tidigare systemisk antitumörbehandling för intrahepatisk kolangiokarcinom före den första dosen.
• Enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST V1.1), minst 1 mätbar lesion, eller en mätbar lesion som tydligt har utvecklats (baserat på RECIST V1.1-kriterier) efter lokal behandling.

• Försökspersoner med portalventumörtrombus (PVTT):

  1. Chens grupp A och B, eller Chengs typ I-III kan registreras.
  2. Chens grupp C, eller Chengs typ IV (superior vena cava tumörtrombus) kan inte registreras.

• Patienter med tumörtrombos i leverven:

  1. Typerna VV1 och VV2 kan registreras.
  2. VV3 typ, eller Sakamoto typ I (inferior vena cava tumörtrombus) kan också registreras.
  3. Sakamoto typ II (inferior vena cava tumörtrombus som sträcker sig över diafragman), eller Sakamoto typ III (nedre vena cava tumörtrombus som når höger förmak) kan inte registreras.
• Patienter med oligometastaser utanför levern kan inkluderas: Oligometastaser utanför levern definieras som upp till tre metastaserande lesioner i maximalt två organ, med största diameter 3 cm.
• Child-Pugh poäng mindre än eller lika med 7.

• Tillräcklig organ- och benmärgsfunktion, med laboratorietestvärden som uppfyller följande krav inom 7 dagar före inkludering (inga blodkomponenter, celltillväxtfaktorer, albumin eller andra intravenösa eller subkutana korrigerande läkemedel är tillåtna inom 14 dagar innan laboratorietester erhålls ):

  1. Fullständigt blodvärde: Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5×10^9/L; Trombocytantal (PLT) ≥75×10^9/L; Hemoglobin (HGB) ≥9,0 g/dL.
  2. Leverfunktion: Totalt bilirubin (TBIL) ≤2×Övre gräns för normalvärde (ULN); alaninaminotransferas (ALT) och aspartattransferas (AST) ≤5×ULN; Serumalbumin ≥28 g/L; Alkaliskt fosfatas (ALP) ≤5×ULN.
  3. Njurfunktion: Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5×ULN eller Clearance of Creatinine (CCr) ≥50mL/min (Cockcroft-Gault-formeln); Urinanalys visar proteinuri <2+; För försökspersoner med baslinjeurinanalys som visar proteinuri ≥2+, bör en 24-timmars urinuppsamling utföras och 24-timmars urinproteinkvantifiering <1g.
  4. Koagulationsfunktion: International Normalized Ratio (INR) ≤2,3 eller protrombintid (PT) förlängning ≤6 sekunder.
• Beräknad förväntad livslängd på ≥12 veckor.
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder eller manliga försökspersoner vars sexpartner är i fertil ålder behöver vidta effektiva preventivmedel under hela behandlingsperioden och i 6 månader efter sista medicineringen.
• Undertecknat skriftligt informerat samtycke och kunna följa besöket och relaterade procedurer som anges i protokollet.

Exklusions kriterier:

• Histologiskt/cytologiskt bekräftat sarkomatoid intrahepatiskt kolangiokarcinom, blandat hepatocellulärt karcinom, etc.
• Historik av leverencefalopati eller levertransplantation.
• Kliniskt symptomatisk pleurautgjutning, ascites eller perikardiell utgjutning som kräver dränering. Patienter med endast radiologiskt påvisad minimal pleurautgjutning, ascites eller perikardiell utgjutning utan symtom kan inkluderas.
• Akut eller kronisk aktiv hepatit B- eller C-infektion, med hepatit B-virus (HBV) DNA >2000IU/ml eller 10^4 kopior/ml; hepatit C-virus (HCV) RNA >10^3 kopior/ml; co-positiv för hepatit B ytantigen (HbsAg) och anti-HCV antikropp. Patienter som uppfyller ovanstående kriterier efter antiviral behandling med nukleosidanaloger kan inkluderas.
• Förekomst av metastaser i centrala nervsystemet.
• Historik med blödning från matstrupe eller magvaricer på grund av portal hypertoni under de senaste 6 månaderna. Patienter som bedöms av utredaren löpa hög risk för blödning.
• Varje livshotande blödningshändelse under de senaste 3 månaderna, inklusive sådana som kräver blodtransfusion, kirurgi eller lokal behandling, eller kontinuerlig läkemedelsbehandling.
• Anamnes med arteriella eller venösa tromboemboliska händelser under de senaste 6 månaderna, inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack, lungemboli, djup ventrombos eller andra allvarliga tromboemboliska händelser. Undantag görs för trombosbildning relaterad till implanterade venösa infusionsportar eller katetrar, eller ytlig ventrombos som har stabiliserats efter rutinmässig antikoagulationsbehandling. Förebyggande användning av lågdos heparin med låg molekylvikt (som enoxaparin 40 mg/dag) är tillåten.
• Kontinuerlig användning av acetylsalicylsyra (>325 mg/dag) eller andra kända trombocytfunktionshämmare såsom klopidogrel eller tiklopidin under 10 dagar inom 2 veckor före den första dosen.
• Okontrollerad hypertoni, med systoliskt blodtryck ≥150 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥100 mmHg efter optimal medicinsk behandling, historia av hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati.
• Förekomst av toxicitet orsakad av tidigare behandling som inte har återhämtat sig till grad 0 eller 1 enligt National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0 (NCI CTCAE 5.0) före den första dosen av studiebehandlingen (exklusive alopeci, icke-kliniskt betydande och asymtomatiska laboratorieavvikelser).
• Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association klass II-IV), vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) <50 % enligt ekokardiografi.
• Symtomatisk eller dåligt kontrollerad arytmi. Historik med medfödd långt QT-syndrom eller korrigerat QTc >500 ms (beräknat med Fridericia-formeln) vid screening.
• Allvarlig blödningstendens eller koagulationsstörning, eller som för närvarande får trombolytisk behandling.
• Historik med gastrointestinal perforation och/eller fistel, tarmobstruktion (inklusive ofullständig tarmobstruktion som kräver parenteral näring), omfattande tarmresektion (partiell kolektomi eller omfattande tunntarmsresektion med kronisk diarré), Crohns sjukdom, ulcerös kolit eller kronisk diarré. månader.
• Fick strålbehandling inom 3 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. För patienter som fick strålbehandling mer än 3 veckor före den första dosen av studiebehandlingen måste alla följande villkor uppfyllas för inkludering: inga aktuella strålningsrelaterade toxiciteter, inget behov av kortikosteroider och uteslutning av strålningspneumonit, strålningshepatit, strålande enterit etc.
• Historik eller aktuell diagnos av lungfibros, interstitiell lunginflammation, pneumokonios, läkemedelsrelaterad lunginflammation, allvarlig försämring av lungfunktionen och andra lungsjukdomar.
• Aktiv lungtuberkulos, som för närvarande får anti-tuberkulosbehandling, eller fått anti-tuberkulosbehandling inom 1 år före den första dosen.
• Infektion med humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppspositiv), känd syfilisinfektion som kräver behandling.
• Aktiv eller kliniskt okontrollerad allvarlig infektion. Allvarlig infektion inom 4 veckor före den första dosen, inklusive men inte begränsat till sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, sepsis eller svår lunginflammation.
• Aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling (såsom sjukdomsmodifierande läkemedel, kortikosteroider eller immunsuppressiva medel) inom 2 år före den första dosen. Ersättningsterapi (såsom tyroxin, insulin eller fysiologiska kortikosteroider för binjure- eller hypofysinsufficiens etc.) är tillåten. Historik av primär immunbrist. Patienter med endast autoantikroppspositivitet måste bekräftas av utredaren om det finns en autoimmun sjukdom.
• Användning av immunsuppressiva läkemedel inom 4 veckor före den första dosen, exklusive intranasala, inhalerade eller andra lokala kortikosteroider eller fysiologiska doser av systemiska kortikosteroider (dvs inte mer än 10 mg/dag prednison eller motsvarande doser av andra kortikosteroider). Tillfällig användning av kortikosteroider för behandling av dyspnésymtom på grund av allergier eller sjukdomar som astma, kronisk obstruktiv lungsjukdom etc. är tillåten.
• Fick ett levande försvagat vaccin inom 4 veckor före den första dosen eller planerade att få ett under studieperioden.
• Större operationer (kraniotomi, torakotomi eller laparotomi) eller oläkt sår, sår eller fraktur inom 4 veckor före den första dosen. Mindre kirurgiska ingrepp eller vävnadsbiopsi inom 7 dagar före den första dosen, exklusive venös punktering för intravenös infusion, är uteslutna.
• Lokal behandling för hepatocellulärt karcinom inom 4 veckor före den första dosen.
• Användning av traditionell kinesisk medicin med antitumörindikationer eller läkemedel med immunmodulerande effekter (inklusive tymosin, interferon, interleukin, etc., förutom lokal användning för att kontrollera pleurautgjutning eller ascites etc.) inom 2 veckor före den första dosen.
• Okontrollerade/okorrigerbara metabola störningar eller andra icke-maligna neoplastiska organsjukdomar eller systemiska sjukdomar eller sekundära reaktioner på cancer som kan resultera i högre medicinsk risk och/eller osäkerhet i överlevnadsutvärdering, eller förekomsten av andra tillstånd som, enligt utredarens bedömning , gör registreringen olämplig.
• Diagnos av annan malignitet inom 5 år före första dosen, exklusive radikalbehandlat basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden och/eller radikalt resekerat karcinom in situ. Om annan malignitet diagnostiserades mer än 5 år före dosering, även om leverskadan uppfyller EASL-ILCAs kliniska diagnostiska kriterier för intrahepatisk kolangiokarcinom, måste leverskadan fortfarande diagnostiseras patologiskt eller cytologiskt och de som definitivt är intrahepatisk kolangiokarcinom kan inskrivas .
• Tidigare behandling med någon anti-PD-1-antikropp, anti-PD-L1/L2-antikropp, anti-CTLA-4-antikropp eller annan immunterapi. Tidigare behandling med riktad terapi mot VEGF och/eller VEGFR, RAF, MEK, PDGFR, FGFR m.m.
• Känd allergi mot någon komponent av oxaliplatin, 5-fluorouracil, kalciumfolinat, lenvatinib eller pucotenlimab; eller svår allergisk reaktion mot andra monoklonala antikroppar tidigare.
• Patienter som diagnostiserats med aortadissektionsaneurysm, celiakibål och superior mesenterialartärdissektionsaneurysm.
• Fick behandling i andra kliniska prövningar inom 4 veckor före den första dosen.
• Gravida eller ammande kvinnor.
• Patienter med systemiska multipla metastaser, portalven tumörtrombus som involverar den övre mesenteriska venen, inferior vena cava tumörtrombus som sträcker sig över diafragman eller når höger förmak.
• Andra akuta eller kroniska sjukdomar, psykiska sjukdomar eller abnormiteter i laboratorietester som kan resultera i följande resultat: ökad risk förknippad med studiedeltagande eller administrering av studieläkemedel, eller störning av tolkningen av studieresultat och andra tillstånd som, enligt utredarens bedömning , göra patienten olämplig att delta i studien.