HAIC combinato, Lenvatinib e Pucotenlimab come terapia di conversione per il colangiocarcinoma intraepatico non resecabile (CCGLC-013)

Criterio di inclusione:

• Colangiocarcinoma intraepatico confermato istologicamente.
• Età ≥18 anni.
• Punteggio del performance status ECOG pari a 0 o 1.

• Non adatto per interventi chirurgici radicali (inclusi resezione epatica radicale, trapianto di fegato o ablazione) dopo la valutazione da parte del gruppo di esperti MDT nel trattamento del cancro epatobiliare. Nello specifico, è soddisfatta una delle seguenti condizioni:

  1. La resezione R0 non è fattibile.
  2. nei soggetti senza cirrosi, il volume del parenchima epatico normale è inferiore al 30% del volume totale, oppure nei pazienti con cirrosi, il volume del parenchima epatico normale è inferiore al 40% del volume totale, oppure ICG-R15>15% .
  3. Numero di lesioni >1.
• Nessun precedente trattamento antitumorale sistemico per il colangiocarcinoma intraepatico prima della prima dose.
• Secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1 (RECIST V1.1), almeno 1 lesione misurabile o una lesione misurabile che è chiaramente progredita (sulla base dei criteri RECIST V1.1) dopo il trattamento locale.

• Soggetti con trombo tumorale della vena porta (PVTT):

  1. È possibile arruolare il gruppo A e B di Chen o il tipo I-III di Cheng.
  2. Il gruppo C di Chen o il tipo IV di Cheng (trombo tumorale della vena cava superiore) non possono essere arruolati.

• Soggetti con trombo tumorale nella vena epatica:

  1. È possibile registrare i tipi VV1 e VV2.
  2. Possono essere arruolati anche il tipo VV3 o il tipo Sakamoto I (trombo tumorale della vena cava inferiore).
  3. Il tipo Sakamoto II (trombo tumorale della vena cava inferiore che si estende sopra il diaframma) o il tipo Sakamoto III (trombo tumorale della vena cava inferiore che raggiunge l'atrio destro) non possono essere arruolati.
• Possono essere arruolati soggetti con oligometastasi al di fuori del fegato: le oligometastasi al di fuori del fegato sono definite come un massimo di tre lesioni metastatiche in un massimo di due organi, con il diametro maggiore di 3 cm.
• Punteggio Child-Pugh inferiore o uguale a 7.

• Adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo, con valori dei test di laboratorio che soddisfano i seguenti requisiti entro 7 giorni prima dell'inclusione (non sono consentiti componenti del sangue, fattori di crescita cellulare, albumina o altri farmaci correttivi per via endovenosa o sottocutanea entro 14 giorni prima dell'ottenimento dei test di laboratorio ):

  1. Emocromo completo: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5×10^9/L; Conta piastrinica (PLT) ≥75×10^9/L; Emoglobina (HGB) ≥ 9,0 g/dl.
  2. Funzionalità epatica: bilirubina totale (TBIL) ≤2×limite superiore del valore normale (ULN); Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato transferasi (AST) ≤5×ULN; Albumina sierica ≥28 g/L; Fosfatasi alcalina (ALP) ≤5×ULN.
  3. Funzione renale: creatinina sierica (Cr) ≤ 1,5×ULN o clearance della creatinina (CCr) ≥ 50 ml/min (formula di Cockcroft-Gault); L'analisi delle urine mostra proteinuria <2+; Per i soggetti con analisi delle urine al basale che mostrano proteinuria ≥ 2+, deve essere eseguita una raccolta delle urine delle 24 ore e una quantificazione delle proteine ​​urinarie delle 24 ore <1 g.
  4. Funzione di coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤2,3 o estensione del tempo di protrombina (PT) ≤6 secondi.
• Aspettativa di vita stimata ≥12 settimane.
• I soggetti di sesso femminile in età fertile o i soggetti di sesso maschile i cui partner sessuali sono in età fertile devono adottare misure contraccettive efficaci durante l'intero periodo di trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima terapia.
• Consenso informato scritto firmato e in grado di rispettare la visita e le relative procedure previste dal protocollo.

Criteri di esclusione:

• Colangiocarcinoma intraepatico sarcomatoide confermato istologicamente/citologicamente, carcinoma epatocellulare misto, ecc.
• Storia di encefalopatia epatica o trapianto di fegato.
• Versamento pleurico clinicamente sintomatico, ascite o versamento pericardico che richiede drenaggio. Possono essere inclusi i pazienti con versamento pleurico minimo rilevato radiologicamente, ascite o versamento pericardico senza sintomi.
• Infezione attiva acuta o cronica da epatite B o C, con DNA del virus dell'epatite B (HBV) >2000 UI/ml o 10^4 copie/ml; RNA del virus dell'epatite C (HCV) >10^3 copie/ml; co-positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HbsAg) e l'anticorpo anti-HCV. Possono essere inclusi i pazienti che soddisfano i criteri di cui sopra dopo il trattamento antivirale con analoghi nucleosidici.
• Presenza di metastasi al sistema nervoso centrale.
• Anamnesi di sanguinamento da varici esofagee o gastriche dovuto a ipertensione portale negli ultimi 6 mesi. Pazienti valutati dallo sperimentatore ad alto rischio di sanguinamento.
• Qualsiasi evento di sanguinamento pericoloso per la vita negli ultimi 3 mesi, compresi quelli che hanno richiesto trasfusioni di sangue, interventi chirurgici o trattamenti locali o trattamenti farmacologici continui.
• Anamnesi di eventi tromboembolici arteriosi o venosi negli ultimi 6 mesi, inclusi infarto miocardico, angina instabile, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio, embolia polmonare, trombosi venosa profonda o qualsiasi altro evento tromboembolico grave. Sono fatte eccezioni per la formazione di trombosi correlata a porte di infusione venosa o cateteri impiantati, o per trombosi venosa superficiale che si è stabilizzata dopo il trattamento anticoagulante di routine. È consentito l’uso preventivo di eparina a basso peso molecolare a basso dosaggio (come enoxaparina 40 mg/die).
• Uso continuo di aspirina (>325 mg/giorno) o altri noti inibitori della funzione piastrinica come clopidogrel o ticlopidina per 10 giorni entro 2 settimane prima della prima dose.
• Ipertensione non controllata, con pressione arteriosa sistolica ≥ 150 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg dopo trattamento medico ottimale, storia di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva.
• Presenza di qualsiasi tossicità causata da un trattamento precedente che non sia stata recuperata al grado 0 o 1 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events versione 5.0 (NCI CTCAE 5.0) del National Cancer Institute prima della prima dose del trattamento in studio (esclusa alopecia, anomalie di laboratorio significative e asintomatiche).
• Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe II-IV della New York Heart Association), frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% come indicato dall'ecocardiografia.
• Aritmia sintomatica o scarsamente controllata. Anamnesi di sindrome congenita del QT lungo o QTc corretto >500 ms (calcolato utilizzando la formula di Fridericia) allo screening.
• Grave tendenza al sanguinamento o disturbi della coagulazione o attualmente in terapia trombolitica.
• Storia di perforazione e/o fistola gastrointestinale, ostruzione intestinale (inclusa ostruzione intestinale incompleta che richiede nutrizione parenterale), resezione intestinale estesa (colectomia parziale o resezione estesa dell'intestino tenue con diarrea cronica), morbo di Crohn, colite ulcerosa o diarrea cronica negli ultimi 6 anni. mesi.
• Radioterapia ricevuta entro 3 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Per i pazienti che hanno ricevuto radioterapia più di 3 settimane prima della prima dose del trattamento in studio, per l'inclusione devono essere soddisfatte tutte le seguenti condizioni: nessuna tossicità attuale correlata alle radiazioni, nessuna necessità di corticosteroidi ed esclusione di polmonite da radiazioni, epatite da radiazioni, enterite da radiazioni, ecc.
• Anamnesi o diagnosi attuale di fibrosi polmonare, polmonite interstiziale, pneumoconiosi, polmonite correlata a farmaci, grave compromissione della funzionalità polmonare e altre malattie polmonari.
• Tubercolosi polmonare attiva, attualmente in trattamento antitubercolare o ricevuto trattamento antitubercolare entro 1 anno prima della prima dose.
• Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpo HIV 1/2 positivo), infezione nota da sifilide che richiede trattamento.
• Infezione grave attiva o clinicamente non controllata. Infezione grave nelle 4 settimane precedenti la prima dose, incluso ma non limitato al ricovero ospedaliero per complicazioni di infezione, sepsi o polmonite grave.
• Malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico (come farmaci modificanti la malattia, corticosteroidi o immunosoppressori) entro 2 anni prima della prima dose. È consentita la terapia sostitutiva (come tiroxina, insulina o corticosteroidi fisiologici per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.). Storia di immunodeficienza primaria. I pazienti con sola positività agli autoanticorpi devono essere confermati dallo sperimentatore se esiste una malattia autoimmune.
• Uso di farmaci immunosoppressori nelle 4 settimane precedenti la prima dose, esclusi corticosteroidi intranasali, inalatori o altri corticosteroidi locali o dosi fisiologiche di corticosteroidi sistemici (cioè non più di 10 mg/die di prednisone o dosi equivalenti di altri corticosteroidi). È consentito l'uso temporaneo di corticosteroidi per il trattamento dei sintomi di dispnea dovuti ad allergie o malattie come asma, broncopneumopatia cronica ostruttiva, ecc.
• Hanno ricevuto un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della prima dose o hanno pianificato di riceverne uno durante il periodo di studio.
• Intervento chirurgico maggiore (craniotomia, toracotomia o laparotomia) o ferita non cicatrizzata, ulcera o frattura entro 4 settimane prima della prima dose. Sono escluse le procedure chirurgiche minori o la biopsia tissutale effettuate nei 7 giorni precedenti la prima dose, esclusa la puntura venosa a scopo di infusione endovenosa.
• Trattamento locale del carcinoma epatocellulare entro 4 settimane prima della prima dose.
• Utilizzo di farmaci della medicina tradizionale cinese con indicazioni antitumorali o di farmaci con effetti immunomodulatori (inclusi timosina, interferone, interleuchina, ecc., escluso l'uso locale per controllare il versamento pleurico o l'ascite, ecc.) entro 2 settimane prima della prima dose.
• Disturbi metabolici incontrollati/non correggibili o altre malattie organiche neoplastiche non maligne o malattie sistemiche o reazioni secondarie al cancro che potrebbero comportare un rischio medico più elevato e/o incertezza nella valutazione della sopravvivenza, o la presenza di altre condizioni che, a giudizio dello sperimentatore , rendono la registrazione inappropriata.
• Diagnosi di altri tumori maligni nei 5 anni precedenti la prima dose, escluso il carcinoma basocellulare della pelle trattato radicalmente, il carcinoma a cellule squamose della pelle e/o il carcinoma in situ resecato radicalmente. Se sono stati diagnosticati altri tumori maligni più di 5 anni prima della somministrazione, anche se la lesione epatica soddisfa i criteri diagnostici clinici EASL-ILCA per il colangiocarcinoma intraepatico, la lesione epatica deve comunque essere diagnosticata patologicamente o citologicamente e coloro che sono definitivamente colangiocarcinoma intraepatico possono essere arruolati .
• Precedente trattamento con qualsiasi anticorpo anti-PD-1, anticorpo anti-PD-L1/L2, anticorpo anti-CTLA-4 o altra immunoterapia. Pregresso trattamento con terapia mirata contro VEGF e/o VEGFR, RAF, MEK, PDGFR, FGFR, ecc.
• Allergia nota a qualsiasi componente di oxaliplatino, 5-fluorouracile, calcio folinato, lenvatinib o pucotenlimab; o grave reazione allergica ad altri anticorpi monoclonali in passato.
• Pazienti con diagnosi di aneurisma della dissezione aortica, del tronco celiaco e dell'aneurisma della dissezione dell'arteria mesenterica superiore.
• Trattamento ricevuto in altri studi clinici entro 4 settimane prima della prima dose.
• Donne incinte o che allattano.
• Pazienti con metastasi sistemiche multiple, trombo tumorale della vena porta che coinvolge la vena mesenterica superiore, trombo tumorale della vena cava inferiore che si estende sopra il diaframma o raggiunge l'atrio destro.
• Altre malattie acute o croniche, malattie mentali o anomalie dei test di laboratorio che possono comportare i seguenti risultati: aumento del rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, o interferenza con l'interpretazione dei risultati dello studio e altre condizioni che, a giudizio dello sperimentatore , rendere il paziente non idoneo a partecipare allo studio.