HAIC、Lenvatinib 和 Pucotenlimab 联合作为不可切除肝内胆管癌的转换治疗 (CCGLC-013)

纳入标准：

• 组织学证实为肝内胆管癌。
• 年龄≥18岁。
• ECOG 表现状态评分为 0 或 1。

• 经肝胆癌MDT专家组评估不适合根治性手术（包括根治性肝切除、肝移植或消融）。 具体来说，满足以下条件之一：

  1. R0切除术不可行。
  2. 在无肝硬化受试者中，正常肝实质体积小于总体积的30%，或在肝硬化患者中，正常肝实质体积小于总体积的40%，或ICG-R15>15% 。
  3. 病变数量 >1。
• 首次给药前未接受过针对肝内胆管癌的全身抗肿瘤治疗。
• 根据实体瘤疗效评估标准1.1版（RECIST V1.1），至少有1个可测量病灶，或局部治疗后有明显进展的可测量病灶（基于RECIST V1.1标准）。

• 患有门静脉癌栓（PVTT）的受试者：

  1. 陈氏A、B组，或程氏I-III型均可入组。
  2. 陈氏C组、程氏IV型（上腔静脉癌栓）不能入组。

• 肝静脉瘤栓受试者：

  1. 可以注册VV1和VV2类型。
  2. VV3型、坂本I型（下腔静脉癌栓）也可以入组。
  3. 坂本II型（下腔静脉癌栓延伸至膈肌以上）或坂本III型（下腔静脉癌栓到达右心房）不能入组。
• 肝外寡转移的受试者可以入组：肝外寡转移定义为最多两个器官中最多三个转移病灶，最大直径为3cm。
• Child-Pugh 评分小于或等于 7。

• 器官和骨髓功能充足，入组前7天内实验室检测值符合以下要求（获得实验室检测前14天内不允许使用血液成分、细胞生长因子、白蛋白或其他静脉或皮下纠正治疗药物）：

  1. 全血细胞计数：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×10^9/L；血小板计数（PLT）≥75×10^9/L；血红蛋白 (HGB) ≥9.0 g/dL。
  2. 肝功能：总胆红素（TBIL）≤2×正常值上限（ULN）；丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转移酶（AST）≤5×ULN；血清白蛋白≥28g/L；碱性磷酸酶（ALP）≤5×ULN。
  3. 肾功能：血清肌酐（Cr）≤1.5×ULN或肌酐清除率（CCr）≥50mL/min（Cockcroft-Gault公式）；尿液分析显示蛋白尿<2+；对于基线尿液分析显示蛋白尿≥2+的受试者，应进行24小时尿液收集，并进行24小时尿蛋白定量<1g。
  4. 凝血功能：国际标准化比值（INR）≤2.3或凝血酶原时间（PT）延长≤6秒。
• 预计预期寿命≥12周。
• 育龄女性受试者或性伴侣为育龄男性受试者需要在整个治疗期间以及最后一次用药后6个月内采取有效的避孕措施。
• 签署书面知情同意书，并能够遵守方案规定的访视及相关程序。

排除标准：

• 经组织学/细胞学证实的肉瘤样肝内胆管细胞癌、混合性肝细胞癌等。
• 有肝性脑病或肝移植史。
• 临床症状为胸腔积液、腹水或心包积液，需要引流。 仅放射学检测到少量胸腔积液、腹水或心包积液而无症状的患者也可纳入其中。
• 急性或慢性活动性乙型或丙型肝炎感染，乙型肝炎病毒（HBV）DNA>2000IU/ml或10^4拷贝/ml；丙型肝炎病毒 (HCV) RNA >10^3 拷贝/ml；乙型肝炎表面抗原 (HbsAg) 和抗 HCV 抗体呈阳性。 经过核苷类似物抗病毒治疗后符合上述标准的患者可以纳入。
• 存在中枢神经系统转移。
• 过去6个月内有因门静脉高压导致食管或胃静脉曲张出血的病史。 经研究者评估为出血风险高的患者。
• 过去3个月内发生任何危及生命的出血事件，包括需要输血、手术或局部治疗、或持续药物治疗的出血事件。
• 过去6个月内有动静脉血栓栓塞事件史，包括心肌梗塞、不稳定型心绞痛、脑血管意外或短暂性脑缺血发作、肺栓塞、深静脉血栓或任何其他严重血栓栓塞事件。 与植入静脉输液端口或导管相关的血栓形成，或常规抗凝治疗后稳定的浅静脉血栓形成除外。 允许预防性使用低剂量低分子量肝素（如依诺肝素 40 毫克/天）。
• 首次给药前 2 周内连续使用阿司匹林（>325 mg/天）或其他已知的血小板功能抑制剂（例如氯吡格雷或噻氯匹定）10 天。
• 未控制的高血压，经最佳治疗后收缩压≥150mmHg或舒张压≥100mmHg，有高血压危象或高血压脑病病史。
• 在第一剂研究治疗之前，存在由先前治疗引起的任何毒性，且根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 5.0 版 (NCI CTCAE 5.0)，尚未恢复至 0 级或 1 级（不包括脱发、非临床症状）显着和无症状的实验室异常）。
• 有症状的充血性心力衰竭（纽约心脏协会 II-IV 级），超声心动图显示左心室射血分数 (LVEF) <50%。
• 有症状或控制不佳的心律失常。 筛查时有先天性长 QT 综合征史或校正 QTc > 500 ms（使用 Fridericia 公式计算）。
• 严重出血倾向或凝血障碍，或正在接受溶栓治疗。
• 过去6年内有胃肠道穿孔和/或瘘管、肠梗阻（包括需要肠外营养的不完全性肠梗阻）、广泛肠切除（部分结肠切除或广泛小肠切除伴慢性腹泻）、克罗恩病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻病史几个月。
• 在第一剂研究治疗前 3 周内接受过放射治疗。 对于在首次研究治疗前3周以上接受放射治疗的患者，必须满足以下所有条件才能纳入：当前无放射相关毒性，不需要皮质类固醇，并且排除放射性肺炎、放射性肝炎、放射性肠炎等。
• 有肺纤维化、间质性肺炎、尘肺、药物相关性肺炎、严重肺功能损害和其他肺部疾病的病史或当前诊断。
• 活动性肺结核，目前正在接受抗结核治疗，或首次给药前1年内接受过抗结核治疗。
• 感染人类免疫缺陷病毒 (HIV)（HIV 1/2 抗体阳性），已知梅毒感染，需要治疗。
• 活动性或临床无法控制的严重感染。 首次给药前4周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症、败血症或严重肺炎住院。
• 首次给药前 2 年内患有活动性自身免疫性疾病，需要全身治疗（例如缓解疾病的药物、皮质类固醇或免疫抑制剂）。 允许替代治疗（如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇治疗肾上腺或垂体功能不全等）。 原发性免疫缺陷病史。 仅自身抗体阳性的患者需要研究者确认是否存在自身免疫性疾病。
• 首次给药前4周内使用过免疫抑制药物，不包括鼻内、吸入或其他局部皮质类固醇或生理剂量的全身性皮质类固醇（即不超过10mg/天泼尼松或同等剂量的其他皮质类固醇）。 允许暂时使用皮质类固醇治疗因过敏或哮喘、慢性阻塞性肺病等疾病引起的呼吸困难症状。
• 在第一次接种前 4 周内接种过减毒活疫苗或计划在研究期间接种疫苗。
• 首次给药前 4 周内进行过重大手术（开颅手术、开胸手术或剖腹手术）或未愈合的伤口、溃疡或骨折。 首次给药前 7 天内的小手术或组织活检不包括在内，不包括用于静脉输注的静脉穿刺。
• 首次给药前4周内对肝细胞癌进行局部治疗。
• 首次用药前2周内使用具有抗肿瘤适应症的中药或具有免疫调节作用的药物（包括胸腺肽、干扰素、白细胞介素等，局部用于控制胸水或腹水等的除外）。
• 不受控制/无法纠正的代谢紊乱或其他非恶性肿瘤性器官疾病或全身性疾病或对癌症的继发反应，可能导致更高的医疗风险和/或生存评估的不确定性，或存在研究者判断的其他状况，使注册不合适。
• 首次给药前 5 年内诊断出其他恶性肿瘤，不包括根治性治疗的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌和/或根治性切除的原位癌。 如果给药前5年以上诊断出其他恶性肿瘤，即使肝病灶符合EASL-ILCA肝内胆管癌临床诊断标准，肝病灶仍必须经过病理学或细胞学诊断，确诊为肝内胆管癌的患者可以入组。
• 既往接受过任何抗 PD-1 抗体、抗 PD-L1/L2 抗体、抗 CTLA-4 抗体或其他免疫疗法的治疗。 既往接受过针对 VEGF 和/或 VEGFR、RAF、MEK、PDGFR、FGFR 等靶向治疗的治疗
• 已知对奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、乐伐替尼或 pucotenlimab 的任何成分过敏；或过去对其他单克隆抗体有严重过敏反应。
• 诊断为主动脉夹层动脉瘤、腹腔干及肠系膜上动脉夹层动脉瘤的患者。
• 首次给药前 4 周内接受过其他临床试验的治疗。
• 孕妇或哺乳期妇女。
• 全身多发转移的患者，门静脉癌栓累及肠系膜上静脉，下腔静脉癌栓延伸至膈肌以上或到达右心房。
• 其他可能导致以下结果的急性或慢性疾病、精神疾病或实验室检查异常：与研究参与或研究药物给药相关的风险增加，或干扰研究结果的解释，以及研究者判断的其他情况，使患者没有资格参加研究。