Yhdistetty HAIC, lenvatinibi ja pukotenlimabi muunnoshoitona ei-leikkaukseen kelpaavaan intrahepaattiseen kolangiokarsinoomaan (CCGLC-013)

Sisällyttämiskriteerit:

• Histologisesti vahvistettu intrahepaattinen kolangiokarsinooma.
• Ikä ≥18 vuotta.
• ECOG-suorituskyvyn tilapisteet 0 tai 1.

• Ei sovellu radikaaleihin leikkauksiin (mukaan lukien radikaali maksan resektio, maksansiirto tai ablaatio) maksasyövän hoitoa käsittelevän MDT-asiantuntijaryhmän arvioinnin jälkeen. Erityisesti jokin seuraavista ehdoista täyttyy:

  1. R0-resektio ei ole mahdollista.
  2. potilailla, joilla ei ole kirroosia, normaalin maksaparenkyymin tilavuus on alle 30 % kokonaistilavuudesta tai kirroosipotilailla normaalin maksaparenkyymin tilavuus on alle 40 % kokonaistilavuudesta tai ICG-R15 > 15 %. .
  3. Leesioiden lukumäärä >1.
• Ei aikaisempaa systeemistä kasvainten vastaista hoitoa intrahepaattiseen kolangiokarsinoomaan ennen ensimmäistä annosta.
• Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST V1.1) mukaan vähintään 1 mitattavissa oleva leesio tai mitattavissa oleva leesio, joka on selvästi edennyt (RECIST V1.1 -kriteerien perusteella) paikallishoidon jälkeen.

• Potilaat, joilla on porttilaskimotuumori (PVTT):

  1. Chenin ryhmät A ja B tai Chengin tyyppi I-III voidaan ilmoittautua.
  2. Chenin ryhmää C tai Chengin tyyppiä IV (ylempi onttolaskimotukos) ei voida ottaa mukaan.

• Potilaat, joilla on maksan laskimotuumori:

  1. VV1- ja VV2-tyyppejä voidaan rekisteröidä.
  2. VV3-tyypin tai Sakamoto-tyypin I (alempi onttolaskimotuumoritukos) voidaan myös ilmoittautua.
  3. Sakamoto tyyppi II (alempi onttolaskimotuumoritukos, joka ulottuu pallean yläpuolelle) tai Sakamoto tyyppi III (alempi onttolaskimotuumoritukos, joka saavuttaa oikean eteisen) ei voida rekisteröidä.
• Potilaat, joilla on maksan ulkopuolella oligometastaasseja, voidaan ottaa mukaan: Maksan ulkopuoliset oligometastaasidit määritellään enintään kolmeksi metastaattiseksi vaurioksi enintään kahdessa elimessä, joista suurin halkaisija on 3 cm.
• Child-Pugh-pistemäärä on pienempi tai yhtä suuri kuin 7.

• Riittävä elinten ja luuytimen toiminta, laboratoriotestiarvot täyttävät seuraavat vaatimukset 7 päivän sisällä ennen sisällyttämistä (verikomponentteja, solujen kasvutekijöitä, albumiinia tai muita suonensisäisiä tai ihonalaisia ​​korjaavia lääkkeitä ei sallita 14 päivän sisällä ennen laboratoriotestien saamista ):

  1. Täydellinen verenkuva: Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5 × 10^9/L; Verihiutalemäärä (PLT) ≥75 × 10^9/l; Hemoglobiini (HGB) ≥9,0 g/dl.
  2. Maksan toiminta: kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤2 × normaaliarvon yläraja (ULN); alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattitransferaasi (AST) < 5 × ULN; Seerumin albumiini ≥28 g/l; Alkalinen fosfataasi (ALP) ≤5 × ULN.
  3. Munuaisten toiminta: Seerumin kreatiniini (Cr) ≤ 1,5 × ULN tai kreatiniinipuhdistuma (CCr) ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault-kaava); Virtsaanalyysi osoittaa proteinuriaa <2+; Potilaille, joiden lähtötilanteessa virtsaanalyyseissä esiintyy proteinuriaa ≥2+, tulee suorittaa 24 tunnin virtsankeräys ja 24 tunnin virtsan proteiinin kvantifiointi <1 g.
  4. Koagulaatiotoiminto: Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤2,3 tai protrombiiniajan (PT) pidennys ≤6 sekuntia.
• Arvioitu elinajanodote ≥12 viikkoa.
• Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten tai miespuolisten, joiden seksikumppanit ovat hedelmällisessä iässä, tulee käyttää tehokasta ehkäisyä koko hoitojakson ajan ja 6 kuukauden ajan viimeisen lääkityksen jälkeen.
• Allekirjoitettu kirjallinen tietoinen suostumus ja pystyy noudattamaan pöytäkirjassa määrättyjä vierailuja ja siihen liittyviä menettelyjä.

Poissulkemiskriteerit:

• Histologisesti/sytologisesti vahvistettu sarkomatoidinen intrahepaattinen kolangiokarsinooma, sekamaksasolusyöpä jne.
• Aiemmin maksan enkefalopatia tai maksansiirto.
• Kliinisesti oireinen keuhkopussin effuusio, askites tai perikardiaalinen effuusio, joka vaatii tyhjennystä. Mukaan voidaan ottaa potilaat, joilla on vain minimaalinen keuhkopussin effuusio, askites tai perikardiaalieffuusio ilman oireita.
• Akuutti tai krooninen aktiivinen hepatiitti B- tai C-infektio, jossa hepatiitti B -viruksen (HBV) DNA > 2000 IU/ml tai 10^4 kopiota/ml; hepatiitti C -viruksen (HCV) RNA > 10^3 kopiota/ml; yhteispositiivinen hepatiitti B -pinta-antigeenille (HbsAg) ja anti-HCV-vasta-aineelle. Potilaat, jotka täyttävät edellä mainitut kriteerit antiviraalisen nukleosidianalogihoidon jälkeen, voidaan ottaa mukaan.
• Keskushermoston etäpesäkkeiden esiintyminen.
• Portaalihypertensiosta johtuva ruokatorven tai mahalaukun suonikohjuvuoto viimeisten 6 kuukauden aikana. Potilaat, joiden tutkija arvioi olevan suuri verenvuotoriski.
• Kaikki hengenvaaralliset verenvuototapahtumat viimeisen kolmen kuukauden aikana, mukaan lukien verensiirtoa, leikkausta tai paikallista hoitoa tai jatkuvaa lääkehoitoa vaativat verenvuototapahtumat.
• Valtimo- tai laskimotromboembolisia tapahtumia viimeisten 6 kuukauden aikana, mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus, keuhkoembolia, syvä laskimotukos tai mikä tahansa muu vakava tromboembolinen tapahtuma. Poikkeuksena ovat tromboosin muodostuminen, joka liittyy implantoituihin laskimoinfuusioportteihin tai -katetriin, tai pintalaskimotukos, joka on stabiloitunut rutiininomaisen antikoagulaatiohoidon jälkeen. Pienen molekyylipainon hepariinin (kuten enoksapariinin 40 mg/vrk) ehkäisevä käyttö on sallittua.
• Aspiriinin (> 325 mg/vrk) tai muiden tunnettujen verihiutaleiden toiminnan estäjien, kuten klopidogreelin tai tiklopidiinin, jatkuva käyttö 10 päivän ajan 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.
• Hallitsematon verenpaine, systolinen verenpaine ≥ 150 mmHg tai diastolinen verenpaine ≥ 100 mmHg optimaalisen lääkehoidon jälkeen, hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia.
• Mikä tahansa aikaisemman hoidon aiheuttama toksisuus, joka ei ole toipunut asteeseen 0 tai 1 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events -version 5.0 (NCI CTCAE 5.0) mukaan ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta (pois lukien hiustenlähtö, ei-kliinisesti merkittävät ja oireettomat laboratoriopoikkeamat).
• Oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokka II-IV), vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) <50 % kaikukardiografian osoittamana.
• Oireinen tai huonosti hallittu rytmihäiriö. Anamneesissa synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai korjattu QTc >500 ms (laskettu Friderician kaavalla) seulonnassa.
• Vaikea verenvuototaipumus tai hyytymishäiriö tai parhaillaan trombolyyttinen hoito.
• Aiempi maha-suolikanavan perforaatio ja/tai fisteli, suolitukos (mukaan lukien epätäydellinen suolitukos, joka vaatii parenteraalista ravintoa), laaja-alainen suolen resektio (osittainen kolektomia tai laaja ohutsuolen resektio, johon liittyy krooninen ripuli), Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus tai krooninen ripuli menneisyydessä kuukaudet.
• Sai sädehoitoa 3 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaiden, jotka ovat saaneet sädehoitoa yli 3 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, kaikkien seuraavien ehtojen on täytyttävä mukaan ottamiseksi: ei nykyistä säteilyyn liittyvää toksisuutta, ei tarvetta kortikosteroideille ja säteilykeuhkotulehduksen, säteilyhepatiittien poissulkeminen, säteily enteriitti jne.
• Aiempi tai nykyinen diagnoosi keuhkofibroosista, interstitiaalisesta keuhkokuumeesta, pneumokonioosista, lääkkeisiin liittyvästä keuhkokuumeesta, vakavasta keuhkojen toiminnan heikkenemisestä ja muista keuhkosairaudista.
• Aktiivinen keuhkotuberkuloosi, joka saa parhaillaan tuberkuloosilääkitystä tai on saanut tuberkuloosilääkitystä 1 vuoden sisällä ennen ensimmäistä annosta.
• Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) aiheuttama infektio (HIV 1/2 -vasta-ainepositiivinen), tunnettu kuppainfektio, joka vaatii hoitoa.
• Aktiivinen tai kliinisesti hallitsematon vakava infektio. Vakava infektio 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta, mukaan lukien mutta ei rajoittuen sairaalahoitoon infektion, sepsiksen tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi.
• Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa (kuten sairautta modifioivia lääkkeitä, kortikosteroideja tai immunosuppressantteja) 2 vuoden sisällä ennen ensimmäistä annosta. Korvaushoito (kuten tyroksiini, insuliini tai fysiologiset kortikosteroidit lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) on sallittu. Primaarisen immuunipuutoksen historia. Potilaille, joilla on vain autovasta-ainepositiivisuus, on tutkijan vahvistettava, onko kyseessä autoimmuunisairaus.
• Immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö 4 viikon aikana ennen ensimmäistä annosta, lukuun ottamatta intranasaalisia, inhaloitavia tai muita paikallisia kortikosteroideja tai fysiologisia annoksia systeemisiä kortikosteroideja (eli enintään 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavia annoksia muita kortikosteroideja). Kortikosteroidien tilapäinen käyttö allergioiden tai sairauksien, kuten astman, kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden jne. aiheuttamien hengenahdistuksen oireiden hoitoon on sallittua.
• Sai elävän heikennetyn rokotteen 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta tai suunnitteli saavansa sellaisen tutkimusjakson aikana.
• Suuri leikkaus (kraniotomia, torakotomia tai laparotomia) tai parantumaton haava, haavauma tai murtuma 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta. Pienet kirurgiset toimenpiteet tai kudosbiopsia 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta, lukuun ottamatta laskimopunktiota suonensisäistä infuusiota varten, ovat poissuljettuja.
• Paikallinen hepatosellulaarinen karsinooman hoito 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.
• Perinteisen kiinalaisen lääketieteen käyttö kasvainten vastaisilla indikaatioilla tai lääkkeillä, joilla on immunomodulatorisia vaikutuksia (mukaan lukien tymosiini, interferoni, interleukiini jne., paitsi paikalliseen käyttöön keuhkopussin effuusion tai askiteksen jne. hallintaan) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.
• Hallitsemattomat/korjaamattomat aineenvaihduntahäiriöt tai muut ei-pahanlaatuiset kasvainelinten sairaudet tai systeemiset sairaudet tai toissijaiset reaktiot syöpään, jotka voivat johtaa korkeampaan lääketieteelliseen riskiin ja/tai epävarmuuteen eloonjäämisarvioinnissa, tai muiden sairauksien esiintyminen, jotka tutkijan arvion mukaan , tehdä ilmoittautumisesta sopimatonta.
• Muiden pahanlaatuisten kasvainten diagnoosi 5 vuoden sisällä ennen ensimmäistä annosta, lukuun ottamatta radikaalisti hoidettua ihon tyvisolusyöpää, ihon okasolusyöpää ja/tai radikaalisti leikattua in situ -syöpää. Jos jokin muu pahanlaatuinen kasvain todettiin yli 5 vuotta ennen annostusta, vaikka maksaleesio täyttäisikin EASL-ILCA:n kliiniset diagnostiset kriteerit intrahepaattisen kolangiokarsinooman osalta, maksavaurio on silti diagnosoitava patologisesti tai sytologisesti ja ne, jotka ovat lopullisesti intrahepaattinen kolangiokarsinooma, voidaan ottaa mukaan. .
• Aikaisempi hoito millä tahansa anti-PD-1-vasta-aineella, anti-PD-L1/L2-vasta-aineella, anti-CTLA-4-vasta-aineella tai muulla immunoterapialla. Aikaisempi hoito kohdistetulla hoidolla VEGF:ää ja/tai VEGFR:ää, RAF:ia, MEK:tä, PDGFR:ää, FGFR:ää jne. vastaan.
• Tunnettu allergia jollekin oksaliplatiinin, 5-fluorourasiilin, kalsiumfolinaatin, lenvatinibin tai pukotenlimabin komponentille; tai aiemmin ollut vakava allerginen reaktio muille monoklonaalisille vasta-aineille.
• Potilaat, joilla on diagnosoitu aortan dissektion aneurysma, keliakia runko ja suoliliepeen valtimon dissektion aneurysma.
• Sai hoitoa muissa kliinisissä tutkimuksissa 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.
• Raskaana olevat tai imettävät naiset.
• Potilaat, joilla on systeemisiä useita etäpesäkkeitä, porttilaskimotuumoritukos, johon liittyy ylempi suoliliepeen laskimo, alemman onttolaskimon tuumoritukos, joka ulottuu pallean yläpuolelle tai saavuttaa oikean eteisen.
• Muut akuutit tai krooniset sairaudet, mielisairaudet tai laboratoriotestien poikkeavuudet, jotka voivat johtaa seuraaviin lopputuloksiin: tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimuslääkkeen antamiseen liittyvä lisääntynyt riski tai tutkimustulosten tulkinnan häiriintyminen ja muut olosuhteet, jotka tutkijan arvion mukaan tehdä potilaan kelpoisuuden osallistua tutkimukseen.