Kombineret HAIC, Lenvatinib og Pucotenlimab som konverteringsterapi til ikke-operabelt intrahepatisk cholangiocarcinom (CCGLC-013)

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet intrahepatisk cholangiocarcinom.
• Alder ≥18 år.
• ECOG præstationsstatusscore på 0 eller 1.

• Ikke egnet til radikal kirurgi (herunder radikal leverresektion, levertransplantation eller ablation) efter evaluering af MDT-ekspertgruppen for behandling af hepatobiliær cancer. Specifikt er en af ​​følgende betingelser opfyldt:

  1. R0 resektion er ikke mulig.
  2. hos forsøgspersoner uden skrumpelever er volumenet af normalt leverparenkym mindre end 30 % af det totale volumen, eller hos patienter med skrumpelever er volumenet af normalt leverparenkym mindre end 40 % af det totale volumen, eller ICG-R15>15 % .
  3. Antal læsioner >1.
• Ingen forudgående systemisk antitumorbehandling for intrahepatisk kolangiocarcinom før den første dosis.
• I henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST V1.1), mindst 1 målbar læsion eller en målbar læsion, der er tydeligt fremskreden (baseret på RECIST V1.1-kriterier) efter lokal behandling.

• Forsøgspersoner med portalvenetumorthrombe (PVTT):

  1. Chens gruppe A og B, eller Chengs type I-III kan tilmeldes.
  2. Chens gruppe C eller Chengs type IV (superior vena cava tumorthrombe) kan ikke indskrives.

• Personer med hepatisk venetumor-trombus:

  1. VV1 og VV2 typer kan tilmeldes.
  2. VV3 type eller Sakamoto type I (inferior vena cava tumor trombe) kan også tilmeldes.
  3. Sakamoto type II (inferior vena cava tumortrombe, der strækker sig over mellemgulvet), eller Sakamoto type III (inferior vena cava tumortrombe, der når højre atrium) kan ikke indskrives.
• Forsøgspersoner med oligometastaser uden for leveren kan tilmeldes: Oligometastaser uden for leveren er defineret som op til tre metastatiske læsioner i maksimalt to organer, hvor den største diameter er 3 cm.
• Child-Pugh-score mindre end eller lig med 7.

• Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion, med laboratorietestværdier, der opfylder følgende krav inden for 7 dage før inklusion (ingen blodkomponenter, cellevækstfaktorer, albumin eller andre intravenøse eller subkutane korrigerende behandlingsmidler er tilladt inden for 14 dage før opnåelse af laboratorietests ):

  1. Komplet blodtælling: Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5×10^9/L; Blodpladeantal (PLT) ≥75×10^9/L; Hæmoglobin (HGB) ≥9,0 g/dL.
  2. Leverfunktion: Total bilirubin (TBIL) ≤2×Øvre grænse for normalværdi (ULN); alaninaminotransferase (ALT) og aspartattransferase (AST) ≤5×ULN; Serumalbumin ≥28 g/L; Alkalisk fosfatase (ALP) ≤5×ULN.
  3. Nyrefunktion: Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5×ULN eller clearance af kreatinin (CCr) ≥50mL/min (Cockcroft-Gault-formel); Urinalyse viser proteinuri <2+; For forsøgspersoner med baseline urinanalyse, der viser proteinuri ≥2+, bør der udføres en 24-timers urinopsamling og 24-timers urinproteinkvantificering <1g.
  4. Koagulationsfunktion: International Normalized Ratio (INR) ≤2,3 eller Prothrombin Time (PT) forlængelse ≤6 sekunder.
• Estimeret forventet levetid på ≥12 uger.
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder eller mandlige forsøgspersoner, hvis seksuelle partnere er i den fødedygtige alder, skal tage effektive præventionsforanstaltninger under hele behandlingsperioden og i 6 måneder efter sidste medicinering.
• Underskrevet skriftligt informeret samtykke og i stand til at overholde besøget og relaterede procedurer fastsat i protokollen.

Ekskluderingskriterier:

• Histologisk/cytologisk bekræftet sarcomatoid intrahepatisk kolangiokarcinom, blandet hepatocellulært karcinom mv.
• Anamnese med hepatisk encefalopati eller levertransplantation.
• Klinisk symptomatisk pleural effusion, ascites eller perikardiel effusion, der kræver dræning. Patienter med kun radiologisk påvist minimal pleural effusion, ascites eller perikardiel effusion uden symptomer kan inkluderes.
• Akut eller kronisk aktiv hepatitis B- eller C-infektion med hepatitis B-virus (HBV) DNA >2000IU/ml eller 10^4 kopier/ml; hepatitis C virus (HCV) RNA >10^3 kopier/ml; co-positiv for hepatitis B overfladeantigen (HbsAg) og anti-HCV antistof. Patienter, der opfylder ovenstående kriterier efter antiviral behandling med nukleosidanaloger, kan inkluderes.
• Tilstedeværelse af metastaser i centralnervesystemet.
• Anamnese med esophageal eller gastrisk variceal blødning på grund af portal hypertension inden for de seneste 6 måneder. Patienter vurderet af investigator til at have høj risiko for blødning.
• Enhver livstruende blødningshændelse inden for de seneste 3 måneder, inklusive dem, der kræver blodtransfusion, kirurgi eller lokal behandling eller kontinuerlig lægemiddelbehandling.
• Anamnese med arterielle eller venøse tromboemboliske hændelser inden for de seneste 6 måneder, inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald, lungeemboli, dyb venetrombose eller andre alvorlige tromboemboliske hændelser. Der gøres undtagelser for trombosedannelse relateret til implanterede venøse infusionsporte eller katetre, eller overfladisk venetrombose, der er stabiliseret efter rutinemæssig antikoaguleringsbehandling. Forebyggende brug af lavdosis lavmolekylær heparin (såsom enoxaparin 40 mg/dag) er tilladt.
• Kontinuerlig brug af aspirin (>325 mg/dag) eller andre kendte blodpladefunktionshæmmere såsom clopidogrel eller ticlopidin i 10 dage inden for 2 uger før den første dosis.
• Ukontrolleret hypertension, med systolisk blodtryk ≥150mmHg eller diastolisk blodtryk ≥100mmHg efter optimal medicinsk behandling, hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
• Tilstedeværelse af enhver toksicitet forårsaget af tidligere behandling, der ikke er kommet sig til grad 0 eller 1 i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0 (NCI CTCAE 5.0) før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen (eksklusive alopeci, ikke-klinisk signifikante og asymptomatiske laboratorieabnormiteter).
• Symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association klasse II-IV), venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) <50 % som angivet ved ekkokardiografi.
• Symptomatisk eller dårligt kontrolleret arytmi. Anamnese med medfødt langt QT-syndrom eller korrigeret QTc >500 ms (beregnet ved hjælp af Fridericia-formlen) ved screening.
• Alvorlig blødningstendens eller koagulationsforstyrrelse eller i øjeblikket i behandling med trombolytisk behandling.
• Anamnese med gastrointestinal perforation og/eller fistel, intestinal obstruktion (herunder ufuldstændig intestinal obstruktion, der kræver parenteral ernæring), omfattende intestinal resektion (delvis kolektomi eller omfattende tyndtarmsresektion med kronisk diarré), Crohns sygdom, colitis ulcerosa eller kronisk diarré. måneder.
• Modtog strålebehandling inden for 3 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. For patienter, der modtog strålebehandling mere end 3 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, skal alle følgende betingelser være opfyldt for inklusion: ingen aktuelle strålingsrelaterede toksiciteter, intet behov for kortikosteroider og udelukkelse af strålingspneumonitis, strålingshepatitis, stråling enteritis mv.
• Anamnese eller nuværende diagnose af lungefibrose, interstitiel lungebetændelse, pneumokoniose, lægemiddelrelateret lungebetændelse, alvorlig svækkelse af lungefunktionen og andre lungesygdomme.
• Aktiv lungetuberkulose, som i øjeblikket modtager anti-tuberkulosebehandling, eller modtog anti-tuberkulosebehandling inden for 1 år før den første dosis.
• Infektion med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistofpositivt), kendt syfilisinfektion, der kræver behandling.
• Aktiv eller klinisk ukontrolleret alvorlig infektion. Alvorlig infektion inden for 4 uger før den første dosis, inklusive men ikke begrænset til hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, sepsis eller svær lungebetændelse.
• Aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling (såsom sygdomsmodificerende lægemidler, kortikosteroider eller immunsuppressiva) inden for 2 år før den første dosis. Erstatningsterapi (såsom thyroxin, insulin eller fysiologiske kortikosteroider mod binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) er tilladt. Anamnese med primær immundefekt. Patienter med kun autoantistofpositivitet skal bekræftes af investigator, om der er en autoimmun sygdom.
• Brug af immunsuppressive lægemidler inden for 4 uger før den første dosis, undtagen intranasale, inhalerede eller andre lokale kortikosteroider eller fysiologiske doser af systemiske kortikosteroider (dvs. ikke mere end 10 mg/dag prednison eller tilsvarende doser af andre kortikosteroider). Midlertidig brug af kortikosteroider til behandling af dyspnøsymptomer på grund af allergi eller sygdomme som astma, kronisk obstruktiv lungesygdom mv. er tilladt.
• Modtog en levende svækket vaccine inden for 4 uger før den første dosis eller planlagde at modtage en i løbet af undersøgelsesperioden.
• Større operation (kraniotomi, thorakotomi eller laparotomi) eller uhelet sår, ulcus eller fraktur inden for 4 uger før den første dosis. Mindre kirurgiske indgreb eller vævsbiopsi inden for 7 dage før den første dosis, ekskl. venøs punktering med henblik på intravenøs infusion, er udelukket.
• Lokal behandling for hepatocellulært karcinom inden for 4 uger før den første dosis.
• Brug af traditionel kinesisk medicin med antitumorindikationer eller lægemidler med immunmodulerende virkning (inklusive thymosin, interferon, interleukin osv., undtagen lokal brug til at kontrollere pleural effusion eller ascites osv.) inden for 2 uger før den første dosis.
• Ukontrollerede/ukorrigerbare metaboliske lidelser eller andre ikke-maligne neoplastiske organsygdomme eller systemiske sygdomme eller sekundære reaktioner på cancer, der kan resultere i højere medicinsk risiko og/eller usikkerhed i overlevelsesevaluering, eller tilstedeværelsen af ​​andre tilstande, som efter investigators vurdering , gør tilmelding uhensigtsmæssig.
• Diagnose af anden malignitet inden for 5 år før første dosis, med undtagelse af radikalt behandlet basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden og/eller radikalt resekeret carcinom in situ. Hvis anden malignitet blev diagnosticeret mere end 5 år før dosering, selvom leverlæsionen opfylder EASL-ILCA kliniske diagnostiske kriterier for intrahepatisk kolangiocarcinom, skal leverlæsionen stadig diagnosticeres patologisk eller cytologisk, og de, der er definitivt intrahepatisk kolangiocarcinom, kan tilmeldes .
• Tidligere behandling med ethvert anti-PD-1-antistof, anti-PD-L1/L2-antistof, anti-CTLA-4-antistof eller anden immunterapi. Tidligere behandling med målrettet terapi mod VEGF og/eller VEGFR, RAF, MEK, PDGFR, FGFR mv.
• Kendt allergi over for enhver komponent af oxaliplatin, 5-fluorouracil, calciumfolinat, lenvatinib eller pucotenlimab; eller alvorlig allergisk reaktion på andre monoklonale antistoffer i fortiden.
• Patienter diagnosticeret med aortadissektionsaneurisme, cøliakistamme og superior mesenterisk arteriedissektionsaneurisme.
• Modtog behandling i andre kliniske forsøg inden for 4 uger før den første dosis.
• Gravide eller ammende kvinder.
• Patienter med systemiske multiple metastaser, portalvenetumortrombe, der involverer den øvre mesenteriske vene, inferior vena cavatumortrombe, der strækker sig over mellemgulvet eller når det højre atrium.
• Andre akutte eller kroniske sygdomme, psykiske sygdomme eller abnormiteter i laboratorieprøver, der kan resultere i følgende resultater: øget risiko forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemidler eller interferens med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og andre tilstande, som efter investigators skøn , gøre patienten ude af stand til at deltage i undersøgelsen.