HAIC combiné, lenvatinib et pucotenlimab comme traitement de conversion pour le cholangiocarcinome intrahépatique non résécable (CCGLC-013)

Critère d'intégration:

• Cholangiocarcinome intrahépatique confirmé histologiquement.
• Âge ≥18 ans.
• Score de statut de performance ECOG de 0 ou 1.

• Ne convient pas à la chirurgie radicale (y compris la résection hépatique radicale, la transplantation hépatique ou l'ablation) après évaluation par le groupe d'experts PCT du traitement du cancer hépatobiliaire. Plus précisément, l'une des conditions suivantes est remplie :

  1. La résection R0 n’est pas réalisable.
  2. chez les sujets sans cirrhose, le volume du parenchyme hépatique normal est inférieur à 30 % du volume total, ou chez les patients atteints de cirrhose, le volume du parenchyme hépatique normal est inférieur à 40 % du volume total, ou ICG-R15 > 15 % .
  3. Nombre de lésions >1.
• Aucun traitement antitumoral systémique préalable pour le cholangiocarcinome intrahépatique avant la première dose.
• Selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides version 1.1 (RECIST V1.1), au moins 1 lésion mesurable ou une lésion mesurable qui a clairement progressé (sur la base des critères RECIST V1.1) après un traitement local.

• Sujets présentant un thrombus tumoral de la veine porte (PVTT) :

  1. Les groupes A et B de Chen, ou les types I-III de Cheng peuvent être inscrits.
  2. Le groupe C de Chen ou le type IV de Cheng (thrombus tumoral de la veine cave supérieure) ne peuvent pas être inscrits.

• Sujets présentant un thrombus tumoral de la veine hépatique :

  1. Les types VV1 et VV2 peuvent être inscrits.
  2. Le type VV3 ou Sakamoto de type I (thrombus tumoral de la veine cave inférieure) peut également être inscrit.
  3. Sakamoto de type II (thrombus tumoral de la veine cave inférieure s'étendant au-dessus du diaphragme) ou Sakamoto de type III (thrombus tumoral de la veine cave inférieure atteignant l'oreillette droite) ne peut pas être inscrit.
• Les sujets présentant des oligométastases en dehors du foie peuvent être inscrits : les oligométastases en dehors du foie sont définies comme jusqu'à trois lésions métastatiques dans un maximum de deux organes, le plus grand diamètre étant de 3 cm.
• Score de Child-Pugh inférieur ou égal à 7.

• Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse, avec des valeurs de tests de laboratoire répondant aux exigences suivantes dans les 7 jours précédant l'inclusion (aucun composant sanguin, facteur de croissance cellulaire, albumine ou autre médicament de traitement correctif intraveineux ou sous-cutané n'est autorisé dans les 14 jours précédant l'obtention des tests de laboratoire) ) :

  1. Formule sanguine complète : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5×10^9/L ; Numération plaquettaire (PLT) ≥75×10^9/L ; Hémoglobine (HGB) ≥9,0 g/dL.
  2. Fonction hépatique : bilirubine totale (TBIL) ≤2 × limite supérieure de la valeur normale (LSN) ; Alanine Aminotransférase (ALT) et Aspartate Transférase (AST) ≤5 × LSN ; Albumine sérique ≥28 g/L ; Phosphatase alcaline (ALP) ≤5 × LSN.
  3. Fonction rénale : créatinine sérique (Cr) ≤ 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine (CCr) ≥50 ml/min (formule Cockcroft-Gault) ; L'analyse d'urine montre une protéinurie <2+ ; Pour les sujets dont l'analyse d'urine de base montre une protéinurie ≥2+, une collecte d'urine sur 24 heures doit être effectuée et une quantification des protéines urinaires sur 24 heures <1 g.
  4. Fonction de coagulation : rapport international normalisé (INR) ≤ 2,3 ou extension du temps de prothrombine (PT) ≤ 6 secondes.
• Espérance de vie estimée ≥12 semaines.
• Les sujets féminins en âge de procréer ou les sujets masculins dont les partenaires sexuels sont en âge de procréer doivent prendre des mesures contraceptives efficaces pendant toute la période de traitement et pendant 6 mois après le dernier médicament.
• Consentement éclairé écrit signé et capable de se conformer à la visite et aux procédures associées stipulées dans le protocole.

Critère d'exclusion:

• Cholangiocarcinome intrahépatique sarcomatoïde confirmé histologiquement/cytologiquement, carcinome hépatocellulaire mixte, etc.
• Antécédents d'encéphalopathie hépatique ou de transplantation hépatique.
• Épanchement pleural cliniquement symptomatique, ascite ou épanchement péricardique nécessitant un drainage. Les patients présentant uniquement un épanchement pleural minime détecté radiologiquement, une ascite ou un épanchement péricardique sans symptômes peuvent être inclus.
• Infection active aiguë ou chronique par l'hépatite B ou C, avec ADN du virus de l'hépatite B (VHB) > 2 000 UI/ml ou 10^4 copies/ml ; ARN du virus de l'hépatite C (VHC) > 10^3 copies/ml ; co-positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HbsAg) et l'anticorps anti-VHC. Les patients qui répondent aux critères ci-dessus après un traitement antiviral avec des analogues nucléosidiques peuvent être inclus.
• Présence de métastases du système nerveux central.
• Antécédents d'hémorragie variqueuse œsophagienne ou gastrique due à une hypertension portale au cours des 6 derniers mois. Patients évalués par l'investigateur comme présentant un risque élevé de saignement.
• Tout événement hémorragique potentiellement mortel au cours des 3 derniers mois, y compris ceux nécessitant une transfusion sanguine, une intervention chirurgicale ou un traitement local, ou un traitement médicamenteux continu.
• Antécédents d'événements thromboemboliques artériels ou veineux au cours des 6 derniers mois, y compris infarctus du myocarde, angor instable, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire, embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde ou tout autre événement thromboembolique grave. Des exceptions sont faites pour la formation de thrombose liée aux ports de perfusion veineux ou aux cathéters implantés, ou pour la thrombose veineuse superficielle qui s'est stabilisée après un traitement anticoagulant de routine. L'utilisation préventive d'héparine de bas poids moléculaire à faible dose (telle que l'énoxaparine 40 mg/jour) est autorisée.
• Utilisation continue d'aspirine (> 325 mg/jour) ou d'autres inhibiteurs de la fonction plaquettaire connus tels que le clopidogrel ou la ticlopidine pendant 10 jours dans les 2 semaines précédant la première dose.
• Hypertension artérielle non contrôlée, avec pression artérielle systolique ≥150 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥100 mmHg après un traitement médical optimal, antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive.
• Présence de toute toxicité causée par un traitement antérieur qui n'est pas revenue au grade 0 ou 1 selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables du National Cancer Institute version 5.0 (NCI CTCAE 5.0) avant la première dose du traitement à l'étude (à l'exclusion de l'alopécie, non clinique) anomalies biologiques significatives et asymptomatiques).
• Insuffisance cardiaque congestive symptomatique (classe II-IV de la New York Heart Association), fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) <50 % comme indiqué par l'échocardiographie.
• Arythmie symptomatique ou mal contrôlée. Antécédents de syndrome congénital du QT long ou de QTc corrigé > 500 ms (calculé à l'aide de la formule de Fridericia) lors du dépistage.
• Tendance hémorragique sévère ou trouble de la coagulation, ou traitement thrombolytique en cours.
• Antécédents de perforation gastro-intestinale et/ou de fistule, d'obstruction intestinale (y compris une obstruction intestinale incomplète nécessitant une nutrition parentérale), de résection intestinale étendue (colectomie partielle ou résection étendue de l'intestin grêle avec diarrhée chronique), de maladie de Crohn, de colite ulcéreuse ou de diarrhée chronique au cours des 6 dernières années. mois.
• A reçu une radiothérapie dans les 3 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Pour les patients ayant reçu une radiothérapie plus de 3 semaines avant la première dose du traitement à l'étude, toutes les conditions suivantes doivent être remplies pour l'inclusion : aucune toxicité actuelle liée aux radiations, pas besoin de corticostéroïdes et exclusion de la pneumopathie radique, de l'hépatite radique, entérite radique, etc.
• Antécédents ou diagnostic actuel de fibrose pulmonaire, de pneumonie interstitielle, de pneumoconiose, de pneumonie d'origine médicamenteuse, d'altération grave de la fonction pulmonaire et d'autres maladies pulmonaires.
• Tuberculose pulmonaire active, recevant actuellement un traitement antituberculeux, ou ayant reçu un traitement antituberculeux dans l'année précédant la première dose.
• Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps VIH 1/2 positif), infection connue par la syphilis nécessitant un traitement.
• Infection grave active ou cliniquement incontrôlée. Infection grave dans les 4 semaines précédant la première dose, y compris, mais sans s'y limiter, une hospitalisation pour complications d'une infection, d'une septicémie ou d'une pneumonie grave.
• Maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique (tel que des médicaments modificateurs de la maladie, des corticostéroïdes ou des immunosuppresseurs) dans les 2 ans précédant la première dose. Un traitement substitutif (tel que la thyroxine, l'insuline ou les corticostéroïdes physiologiques en cas d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) est autorisé. Antécédents d’immunodéficience primaire. Les patients présentant uniquement une positivité aux auto-anticorps doivent être confirmés par l'investigateur s'il existe une maladie auto-immune.
• Utilisation de médicaments immunosuppresseurs dans les 4 semaines précédant la première dose, à l'exclusion des corticostéroïdes intranasaux, inhalés ou autres corticostéroïdes locaux ou des doses physiologiques de corticostéroïdes systémiques (c'est-à-dire pas plus de 10 mg/jour de prednisone ou des doses équivalentes d'autres corticostéroïdes). L'utilisation temporaire de corticostéroïdes pour le traitement des symptômes de dyspnée dus à des allergies ou à des maladies telles que l'asthme, la maladie pulmonaire obstructive chronique, etc., est autorisée.
• A reçu un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la première dose ou prévu d'en recevoir un pendant la période d'étude.
• Chirurgie majeure (craniotomie, thoracotomie ou laparotomie) ou plaie, ulcère ou fracture non cicatrisée dans les 4 semaines précédant la première dose. Les interventions chirurgicales mineures ou les biopsies tissulaires dans les 7 jours précédant la première dose, à l'exclusion de la ponction veineuse en vue d'une perfusion intraveineuse, sont exclues.
• Traitement local du carcinome hépatocellulaire dans les 4 semaines précédant la première dose.
• Utilisation de médecine traditionnelle chinoise avec des indications antitumorales ou de médicaments ayant des effets immunomodulateurs (dont thymosine, interféron, interleukine, etc., sauf utilisation locale pour contrôler l'épanchement pleural ou l'ascite, etc.) dans les 2 semaines précédant la première dose.
• Troubles métaboliques non contrôlés/incorrigibles ou autres maladies néoplasiques non malignes des organes ou maladies systémiques ou réactions secondaires au cancer qui pourraient entraîner un risque médical plus élevé et/ou une incertitude dans l'évaluation de la survie, ou la présence d'autres conditions qui, de l'avis de l'investigateur. , rendent l’inscription inappropriée.
• Diagnostic d'une autre tumeur maligne dans les 5 ans précédant la première dose, à l'exclusion du carcinome basocellulaire de la peau radicalement traité, du carcinome épidermoïde de la peau et/ou du carcinome in situ radicalement réséqué. Si une autre tumeur maligne a été diagnostiquée plus de 5 ans avant l'administration, même si la lésion hépatique répond aux critères de diagnostic clinique de l'EASL-ILCA pour le cholangiocarcinome intrahépatique, la lésion hépatique doit quand même être diagnostiquée pathologiquement ou cytologiquement et ceux qui sont définitivement un cholangiocarcinome intrahépatique peuvent être inscrits. .
• Traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, un anticorps anti-PD-L1/L2, un anticorps anti-CTLA-4 ou une autre immunothérapie. Traitement antérieur avec thérapie ciblée contre le VEGF et/ou le VEGFR, RAF, MEK, PDGFR, FGFR, etc.
• Allergie connue à l'un des composants de l'oxaliplatine, du 5-fluorouracile, du folinate de calcium, du lenvatinib ou du pucotenlimab ; ou une réaction allergique grave à d'autres anticorps monoclonaux dans le passé.
• Patients diagnostiqués avec un anévrisme de dissection aortique, un anévrisme de dissection du tronc cœliaque et de l'artère mésentérique supérieure.
• A reçu un traitement dans le cadre d'autres essais cliniques dans les 4 semaines précédant la première dose.
• Femmes enceintes ou allaitantes.
• Patients présentant des métastases systémiques multiples, un thrombus tumoral de la veine porte impliquant la veine mésentérique supérieure, un thrombus tumoral de la veine cave inférieure s'étendant au-dessus du diaphragme ou atteignant l'oreillette droite.
• Autres maladies aiguës ou chroniques, maladies mentales ou anomalies des tests de laboratoire pouvant entraîner les résultats suivants : risque accru associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, ou interférence avec l'interprétation des résultats de l'étude et autres conditions qui, de l'avis de l'investigateur. , rendent le patient inéligible à participer à l'étude.