急性冠症候群患者におけるダパグリフロジンの多面発現効果

研究デザイン: 単一施設、前向き、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間臨床研究。

主な結果：アセチルサリチル酸（ASA）による二剤併用抗血小板療法を使用し、発症から7日以内にAMIと診断された入院患者を対象に、Multiplate Analyzer®テスト（アゴニストとしてADPを使用）によりダパグリフロジン群とプラセボ群の血小板凝集を比較する。ダパグリフロジン/プラセボ治療開始から48±12時間後の抗血小板ADP。 この薬剤は経口吸収が速く、2時間後に最大血漿濃度に達し、その薬物動態は食事や他の併用薬によって変化しないため、早期に検出できる抗血小板効果があるのではないかという仮説が立てられています。

その他の探索的分析:

1. 無作為化後 30 (± 5) 日で、ダパグリフロジン群とプラセボ群の間で B 型ナトリウム利尿ペプチド (BNP) とトロポニンのバイオマーカーを比較します。
2. 超高感度 C 反応性タンパク質 (us-CRP) のレベルと血小板凝集性の相関関係。
3. 30 (± 5) 日後のダパグリフロジン群とプラセボ群の hsCRP レベルを比較します。
4. ダパグリフロジン群とプラセボ群のピーク CK-MB 質量とトロポニンによって評価された AMI のサイズを比較します。
5. 以下のパラメーターを考慮して、ダパグリフロジン群とプラセボ群の血糖の挙動を比較します。 無作為化後 48 時間の毛細管血糖検査 (遠隔臨床検査) の血糖平均値 (±SD) の計算。入院中の低血糖症（血糖値が70mg/dl未満）および重度の低血糖症（血糖値が40mg/dl未満）の発生率。ランダム化後の 48 時間に使用された平均インスリンの計算。
6. ダパグリフロジン群とプラセボ群で、無作為化直後および治療開始前と無作為化後 30 (± 5) 日後に分析したクレアチニン、尿素、ヘマトクリットのレベルを比較します。
7. ダパグリフロジン群およびプラセボ群における人工ナノエマルションからHDLへの脂質移動の試験：包含時および無作為化後30（±5）日後：200μL量のEDTA血漿サンプルを、3H-コレステリルエステル中の人工ナノエマルション50μLとインキュベートする。および 14C-リン脂質、または遊離 14C-コレステロールおよび 3H-トリグリセリドを含む。 37 °C で 1 時間バスを撹拌した後、0.02% デキストラン硫酸 (50,000 MW) と 0.3 mol/L の MgCl2 を含む溶液 250 μL からなる沈殿試薬をインキュベーションに添加し、その後混合します。 30秒間遠心分離し、10分間(3000g)遠心分離します。 最後に、２５０μＬの上清を、５μＬのシンチレーション溶液（Ｐａｃｋａｒｄ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ、オランダ、グルーニンゲン）を含む計数バイアルに移し、放射能をＰａｃｋａｒｄモデルＴＲ１６００液体シンチレーションアナライザー（パロアルト、カリフォルニア）で測定する。 ブランク血漿サンプルは、200 μL の TRIS 溶液と置き換えられます。 ナノエマルジョンから HDL への放射能移動の結果は、HDL を含む上清中に見出されるインキュベートされた総放射能の % として表されます。
8. 冠状動脈集中治療室でランダム化後 48 時間以内に得られた利尿効果を、ダパグリフロジン群とプラセボ群で比較します。
9. ダパグリフロジン群とプラセボ群において、自律神経調節、血管自律神経制御、および10分間の心電図による圧反射制御の評価を、組み入れ後および治療開始前、および無作為化から30（±5）日後に比較する。

以下の事前に指定されたサブグループで研究の主な目的を分析します。

1. 肥満（BMI ≥ 30 Kg/m2）および非肥満。
2. 男性と女性の性別。
3. 高齢者（65歳以上）および非高齢者。
4. 喫煙者と非喫煙者。
5. 糖尿病と診断されてからの経過期間（10年以上または10年未満）。
6. 基礎血糖値が 125 mg/dL 以上、125 mg/dL 未満。
7. 糖化ヘモグロビン (HbA1c) ≤ 9.0% かつ > 9.0%;
8. クロピドグレルまたはチカグレロルの使用。
9. 急性冠動脈イベントに対して行われる治療：経皮的冠動脈インターベンションまたは臨床治療。
10. 駆出率 ≤ 40% および > 40%。
11. 糖尿病患者と非糖尿病患者
12. 症状の発症が 72 時間以内、72 時間以上

研究計画: 適格な患者は、症状発現から最初の 7 日以内に登録されます。 インフォームド・コンセントフォームに署名した後、方法論で事前に指定されているように臨床検査が収集されます。 その後、患者は二重盲検法でダパグリフロジンまたはプラセボを使用する群に無作為に割り付けられます。 ランダム化は、Graphipad® プログラムを使用して実行され、治験薬 (ダパグリフロジン 10 mg 錠剤またはプラセボ同等物) を含む番号付きバイアルが 2 つのグループ間でランダムに配布されます。 すべての患者は抗血小板二剤療法を併用する必要があり、結果はAMIに対して行われた治療の種類によって層別化されます。 研究薬は、開始されたら、30 日間に予定されている最終血小板評価が行われるまで維持されます。 他の経口抗糖尿病薬やインスリンなどの他の薬剤は、除外基準に記載されている禁止薬剤を除き、施設のルーチンに従って使用されます。 研究終了後、封印された封筒が開かれ、盲検化コードが識別されます。

血糖コントロール：施設のルーチンに従って、皮下インスリンによる治療を開始するための閾値として、2つの連続する毛細管血糖値のカットオフ値140 mg/dLが使用されます。 毛細管血糖値が 250 mg/dL を超えて維持されていることから明らかなように、糖尿病のコントロールが不十分な患者には、施設内ルーチンに従って静脈内インスリン プロトコールが投与されます (概要は以下を参照)。HbA1c 目標は < 7.5%。

包含基準:

1. 18歳以上の男性および女性（出産可能年齢の女性は妊娠検査薬が陰性である必要があります）
2. 施設のルーチンに従って、ASA と ADP 受容体アンタゴニストによる二重抗血小板療法をルーチン的に使用している。
3. ST 上昇の有無にかかわらず、急性心筋梗塞の第 4 世界定義に従って定義された急性心筋梗塞 (STEMI/NSTEMI)。症状の発症から最大 7 日の経過を伴う。
4. 自由かつインフォームドコンセント条項への署名。

除外基準:

1. 現在または最近（24か月以内）のピオグリタゾンによる治療、および/または生涯を通じて合計2年以上のピオグリタゾンの使用。
2. ロシグリタゾンによる現在または最近（12か月以内）の治療。
3. 入院時のSGLT2阻害剤の慢性使用（連続15日以上）。
4. 1日当たりプレドニゾロン≧10mg（例、ベタメタゾン≧1.2mg、デキサメタゾン≧1.5mg、ヒドロコルチゾン≧40mg）に相当する用量の経口ステロイドの慢性使用（連続30日以上）。
5. ランダム化時の収縮期血圧 > 180 または拡張期血圧 > 100 mmHg;
6. 1型糖尿病、MODY（若年者成熟型糖尿病）、または多様な内分泌障害、膵臓切除、投薬、膵臓新生物または慢性膵炎に続発する糖尿病の診断。
7. 膀胱がんの病歴、または下腹部または骨盤への放射線療法の病歴を随時；
8. 5年以内の他の悪性腫瘍の病歴（非黒色腫の治療に成功した皮膚がんを除く）。
9. 慢性膀胱炎および/または再発性尿路感染症（過去1年間に3回以上）;
10. 治験責任医師の意見において、研究参加者が研究を完了するのに不適格となる可能性があると考えられるあらゆる状態。これには、心血管疾患（KILLIP > 2、修正型フォレスター > IIa、再発性心室不整脈）、または非心血管疾患（例、 、基底細胞癌以外の活動性悪性腫瘍、肝硬変、慢性肺疾患、重度の自己免疫疾患）。
11. 妊娠または授乳中。
12. 別の臨床試験への積極的な参加
13. 敗血症性ショックまたは重度の血糖代償不全を患っており、ランダム化時にIVインスリンの使用が必要な患者。
14. TGP/ALT（アラニンアミノトランスフェラーゼ）が正常性上限（ULN）の3倍以上、または総ビリルビンがULNの2.5倍以上。
15. 推定糸球体濾過速度 (GFR) < 45 ml/min/1.73m² 、MDRD、つまり腎臓移植によって計算されます。
16. 既知の血小板増加症または血小板増加症。
17. 以前に知られていた血液疾患または溶血を引き起こす疾患。
18. 血液学的異常（Hb ≤ 11g/dL または > 17g/dL、白血球 ≤ 4500/mm³ または >11000/mm³、血小板数 < 150,000/mm³ または > 450,000/mm³）

計算結果: サンプル サイズを計算するために、次の仮定が考慮されました。

1. AASとクロピドグレルによる二重抗凝集療法を用いたACS患者の以前の研究における凝集性は482.61±231.82（曲線下面積AUC）。
2. 推定差はダパグリフロジン群で 33% 減少 (323.35 ± 231.82 AUC)。
3. アルファは 0.05、統計検出力は 80% です。 この情報に基づいて、サンプル サイズは 70 人の患者として計算され、追跡調査の損失を補うために、80 人の患者 (各グループ 40 人) がこのプロジェクトに含まれます。