Dapagliflotsiinin pleiotrooppiset vaikutukset potilailla, joilla on akuutti sepelvaltimotauti

Tutkimussuunnitelma: Yhden keskuksen, prospektiivinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, rinnakkaisryhmien kliininen tutkimus.

Ensisijainen tulos: Verrata verihiutaleiden aggregaatiota dapagliflotsiini- ja plaseboryhmissä Multiplate Analyzer® -testillä (käyttäen ADP:tä agonistina) sairaalahoidossa olevilla potilailla, joilla on AMI-diagnoosi seitsemän päivän kuluessa evoluutiosta, käyttämällä kaksoisverihiutaleiden aggregaatiota asetyylisalisyylihapolla (ASA) ja verihiutaleiden vastainen ADP 48 ± 12 tuntia dapagliflotsiini/plasebo-hoidon aloittamisen jälkeen. Koska lääke imeytyy nopeasti suun kautta, saavuttaa maksimipitoisuuden plasmassa 2 tunnin kuluttua ja koska sen farmakokinetiikka ei muutu ruoan tai muiden samanaikaisten lääkkeiden myötä, hypoteesimme on, että lääkkeellä voi olla verihiutaleiden toimintaa estävä vaikutus, joka voidaan havaita varhain.

Muita tutkivia analyyseja:

1. vertaa B-tyypin natriureettisen peptidin (BNP) ja troponiinin biomarkkereita dapagliflotsiini- ja lumeryhmien välillä 30 (± 5) päivää satunnaistamisen jälkeen;
2. Ultrasensitiivisen C-reaktiivisen proteiinin (us-CRP) ja verihiutaleiden aggregoituvuuden välinen korrelaatio;
3. Vertaa hsCRP-tasoja dapagliflotsiini- ja lumeryhmissä 30 (± 5) päivän kohdalla;
4. Vertaa AMI:n kokoa CK-MB-huippumassan ja troponiinin perusteella arvioituna dapagliflotsiini- ja lumeryhmissä;
5. Vertaa glykemian käyttäytymistä dapagliflotsiini- ja plaseboryhmissä ottaen huomioon seuraavat parametrit: glykeemisen keskiarvon (±SD) laskeminen kapillaariveren glukoositesteissä (etälaboratoriokokeet) 48 tunnin aikana satunnaistamisen jälkeen; hypoglykemian (verensokeri alle 70 mg/dl) ja vaikean hypoglykemian (glykemia alle 40 mg/dl) ilmaantuvuus sairaalahoidon aikana; keskimääräisen käytetyn insuliinin laskeminen 48 tunnin aikana satunnaistamisen jälkeen;
6. Vertaa dapagliflotsiini- ja lumeryhmissä kreatiniini-, urea- ja hematokriittitasoja, jotka analysoitiin välittömästi satunnaistamisen jälkeen ja ennen hoidon aloittamista sekä 30 (± 5) päivää satunnaistamisen jälkeen;
7. Testi lipidien siirtymisestä keinotekoisesta nanoemulsiosta HDL:ään dapagliflotsiini- ja plaseboryhmissä sisällyttämisen yhteydessä ja 30 (± 5) päivää satunnaistamisen jälkeen: EDTA-plasmanäytteitä, joiden tilavuus on 200 µl, inkuboidaan 50 µl:n keinotekoisen nanoemulsion kanssa 3H-kolesteryyliestereissä ja 14C-fosfolipideillä tai vapaalla 14C-kolesterolilla ja 3H-triglyserideillä. Kun haudetta on sekoitettu 1 h 37 ºC:ssa, saostusreagenssi, joka koostuu 250 µl:sta liuosta, jossa on 0,02 % dekstraanisulfaattia (50 000 MW) ja 0,3 mol/l MgCl2:a, lisätään inkubaatioon, jota sitten sekoitetaan. 30 sekuntia ja sentrifugoitiin 10 minuuttia (3000 g). Lopuksi 250 µl supernatanttia siirretään laskentapulloihin, jotka sisältävät 5 µl tuikeliuosta (Packard BioScience, Groeningen, Alankomaat) ja radioaktiivisuus mitataan Packard model TR 1600 nestetuikeanalysaattorilla (Palo Alto, CA). Tyhjät plasmanäytteet korvataan 200 µl:lla TRIS-liuosta. Nanoemulsiosta HDL:ään saadut radioaktiiviset siirtotulokset ilmaistaan ​​prosentteina HDL:ää sisältävästä supernatantista löytyneestä inkuboidusta kokonaisradioaktiivisuudesta.
8. Vertaa diureesia, joka on saatu 48 tunnin aikana satunnaistamisen jälkeen sepelvaltimoiden teho-osastolla, dapagliflotsiini- ja lumeryhmissä.
9. Vertaa dapagliflotsiini- ja lumeryhmissä autonomista modulaatiota, verisuonten autonomista kontrollia ja barorefleksikontrollin arviointia 10 minuutin elektrokardiogrammin avulla sisällyttämisen jälkeen ja ennen hoidon aloittamista sekä 30 (± 5) päivää satunnaistamisen jälkeen.

Analysoi tutkimuksen ensisijainen tavoite seuraavissa ennalta määritellyissä alaryhmissä:

1. lihavia (BMI ≥ 30 kg/m2) ja ei-lihavia;
2. miesten ja naisten sukupuoli;
3. vanhukset (≥ 65 vuotta) ja muut kuin iäkkäät;
4. tupakoitsijat ja tupakoimattomat;
5. aika diabeteksen diagnoosista (≥ tai < 10 vuotta);
6. perusveren glukoosi ≥ 125 mg/dl ja < 125 mg/dl;
7. glykoitu hemoglobiini (HbA1c) ≤ 9,0 % ja > 9,0 %;
8. klopidogreelin tai tikagrelorin käyttö;
9. akuutin sepelvaltimotapahtuman hoito: perkutaaninen sepelvaltimointerventio tai kliininen hoito;
10. poistofraktio ≤ 40 % ja > 40 %.
11. Diabeetikot ja ei-diabeetikot
12. Oireet alkavat ≤ 72 tuntia ja > 72 tuntia

Tutkimussuunnitelma: Tukikelpoiset potilaat otetaan mukaan seitsemän ensimmäisen päivän kuluessa oireiden alkamisesta. Ilmoitetun suostumuslomakkeen allekirjoittamisen jälkeen kerätään laboratoriokokeet, kuten menetelmässä aiemmin on määritelty. Tämän jälkeen potilaat satunnaistetaan käyttämään dapagliflotsiinia tai lumelääkettä kaksoissokkomenetelmällä. Satunnaistaminen suoritetaan käyttämällä Graphipad®-ohjelmaa ja jakaa numeroidut injektiopullot, jotka sisältävät tutkimuslääkettä (dapagliflotsiini 10 mg tabletteja tai lumelääkettä), satunnaisesti kahden ryhmän kesken. Kaikkien potilaiden on käytettävä kaksoisverihiutaleiden vastaista hoitoa, ja tulokset kerrotaan AMI:n hoitotyypin mukaan. Kun tutkimuslääkitys on aloitettu, sitä jatketaan, kunnes lopullinen verihiutaleiden arviointi, joka on suunniteltu 30 päivän kuluttua, suoritetaan. Muut lääkkeet, mukaan lukien muut suun kautta otettavat diabeteslääkkeet ja insuliini, käytetään laitoksen rutiinien mukaisesti, lukuun ottamatta kiellettyjä lääkkeitä poissulkemiskriteerien mukaisesti. Tutkimuksen päätyttyä suljetut kirjekuoret avataan sokaisukoodien tunnistamiseksi.

Glykeeminen hallinta: Laitosrutiinien mukaan raja-arvoa 140 mg/dl käytetään kahdessa peräkkäisessä kapillaariveren glukoositasossa kynnyksenä ihonalaisella insuliinilla hoidon aloittamiselle. Potilaat, joiden diabeteksen hallinta ei ole riittävä, mikä osoittaa, että kapillaariveren glukoosiarvo on yli 250 mg/dl, saavat suonensisäisen insuliiniprotokollan, myös laitosten rutiinien mukaisesti (yhteenveto alla). HbA1c-tavoite on < 7,5 %.

Sisällyttämiskriteerit:

1. ≥ 18-vuotiaat miehet ja naiset (hedelmällisessä iässä olevilla naisilla tulee olla negatiivinen raskaustesti)
2. Rutiininomaisessa käytössä kaksoisverihiutaleiden vastaisessa hoidossa ASA:n ja ADP-reseptorin antagonistin kanssa laitosten rutiinien mukaisesti;
3. Akuutti sydäninfarkti ST-segmentin nousun kanssa tai ilman (STEMI/NSTEMI), joka on määritelty akuutin sydäninfarktin 4. yleismaailmallisen määritelmän mukaisesti, ja joka kehittyy jopa 7 päivää oireiden alkamisesta;
4. Vapaan ja tietoisen suostumuksen allekirjoitus.

Poissulkemiskriteerit:

1. Nykyinen tai äskettäin (24 kuukauden sisällä) pioglitatsonihoito ja/tai pioglitatsonin käyttö yhteensä 2 vuotta tai enemmän elämän aikana milloin tahansa;
2. Nykyinen tai äskettäinen (12 kuukauden sisällä) rosiglitatsonihoito;
3. Minkä tahansa SGLT2-estäjän krooninen käyttö (>15 peräkkäistä päivää) sairaalahoidon aikana;
4. Krooninen käyttö (>30 peräkkäistä päivää) suun kautta otettavan steroidin kanssa annoksella, joka vastaa prednisolonia ≥10 mg (esim. beetametasoni ≥1,2 mg, deksametasoni ≥1,5 mg, hydrokortisoni ≥40 mg) päivässä;
5. systolinen verenpaine > 180 tai diastolinen verenpaine > 100 mmHg satunnaistuksen yhteydessä;
6. Tyypin 1 diabetes mellituksen, MODY:n (mature onset diabetes of the Young) tai diabeteksen diagnoosi, joka on sekundaarinen erilaisista endokrinopatioista, haiman resektiosta, lääkityksestä, haiman neoplasiasta tai kroonisesta haimatulehduksesta;
7. Virtsarakon syöpä tai alavatsan tai lantion sädehoito milloin tahansa;
8. Mikä tahansa muu pahanlaatuinen kasvain historiassa 5 vuoden sisällä (poikkeuksena onnistuneesti hoidetut ihosyövät, ei-melanooma);
9. Krooninen kystiitti ja/tai toistuvat virtsatietulehdukset (3 tai useampia viimeisen vuoden aikana);
10. Mikä tahansa tila, joka voi tutkijan mielestä tehdä tutkimukseen osallistujasta kelpaamattoman suorittamaan tutkimusta, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sydän- ja verisuonisairaudet (KILLIP > 2, modifioitu Forester > IIa, toistuvat kammiorytmihäiriöt) tai ei-sydän- ja verisuonitauti (esim. , aktiivinen pahanlaatuinen syöpä, muu kuin tyvisolusyöpä, kirroosi, krooninen keuhkosairaus, vakava autoimmuunisairaus);
11. Raskaus tai imetys;
12. Aktiivinen osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen
13. Potilaat, joilla on septinen sokki tai vaikea glykeeminen dekompensaatio, joka vaatii IV-insuliinin käyttöä satunnaistamisen aikana;
14. TGP/ALT (alaniiniaminotransferaasi) > 3x normaalin yläraja (ULN) tai kokonaisbilirubiini > 2,5 x ULN;
15. Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (GFR) < 45 ml/min/1,73 m² MDRD:llä tai munuaisensiirrolla laskettuna;
16. Tunnetut trombofiliat tai trombosytoosi;
17. Veren dyskrasiat tai mikä tahansa häiriö, joka aiheuttaa hemolyysiä, aiemmin tunnettu;
18. Hematologinen poikkeavuus (Hb ≤ 11 g/dl tai > 17 g/dl, leukosyytit ≤ 4500/mm³ tai > 11000/mm³, verihiutaleiden määrä <150 000/mm³ tai > 450 000/mm³)

Casuistry: Otoskoon laskemiseksi otettiin huomioon seuraavat oletukset:

1. Aggregoituvuus 482,61 ± 231,82 (käyrän alla oleva pinta-ala AUC) aikaisemmassa tutkimuksessa potilailla, joilla on ACS ja jotka käyttivät kaksoisaggregaatiohoitoa AAS:n ja klopidogreelin kanssa;
2. arvioitu ero 33 % pienempi dapagliflotsiiniryhmässä (323,35 ± 231,82 AUC);
3. alfa 0,05 ja tilastollinen teho 80 %. Näiden tietojen perusteella otoskooksi laskettiin 70 potilasta, ja mahdollisten seurantamenetysten kompensoimiseksi projektiin otetaan mukaan 80 potilasta (40 kussakin ryhmässä).