Efectos pleiotrópicos de dapagliflozina en pacientes con síndromes coronarios agudos

Diseño del estudio: Estudio clínico unicéntrico, prospectivo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos.

Resultado Primario: Comparar la agregación plaquetaria en los grupos de dapagliflozina y placebo mediante la prueba Multiplate Analyzer® (usando ADP como agonista) en pacientes hospitalizados con diagnóstico de IAM dentro de los siete días de evolución, utilizando terapia antiplaquetaria dual con ácido acetilsalicílico (AAS). y un ADP antiagregante plaquetario, 48 ± 12 horas después de iniciar el tratamiento con dapagliflozina/placebo. Debido a la rápida absorción oral del medicamento, alcanzando la concentración plasmática máxima a las 2 horas y como su farmacocinética no cambia con los alimentos u otros medicamentos concomitantes, nuestra hipótesis es que puede existir un efecto antiagregante plaquetario que puede detectarse precozmente.

Otros análisis exploratorios:

1. comparar el péptido natriurético tipo B (BNP) y los biomarcadores de troponina entre los grupos de dapagliflozina y placebo a los 30 (± 5) días después de la aleatorización;
2. Correlación entre los niveles de proteína C reactiva ultrasensible (us-CRP) y la agregabilidad plaquetaria;
3. Comparar los niveles de hsCRP en los grupos de dapagliflozina y placebo a los 30 (± 5) días;
4. Comparar el tamaño del IAM evaluado por la masa máxima de CK-MB y troponina en los grupos de dapagliflozina y placebo;
5. Comparar el comportamiento de la glucemia en los grupos de dapagliflozina y placebo, teniendo en cuenta los siguientes parámetros: cálculo de la media glucémica (±DE) de las pruebas de glucemia capilar (pruebas de laboratorio remoto) durante las 48 horas posteriores a la aleatorización; incidencia de hipoglucemia (glucemia inferior a 70 mg/dl) e hipoglucemia grave (glucemia inferior a 40 mg/dl) durante la hospitalización; cálculo de la insulina promedio utilizada durante las 48 horas posteriores a la aleatorización;
6. Comparar, en los grupos de dapagliflozina y placebo, los niveles de creatinina, urea y hematocrito analizados inmediatamente después de la aleatorización y antes de iniciar el tratamiento, y 30 (± 5) días después de la aleatorización;
7. Prueba de transferencia de lípidos de nanoemulsión artificial a HDL en los grupos de dapagliflozina y placebo en el momento de la inclusión y 30 (± 5) días después de la aleatorización: se incubarán muestras de plasma con EDTA en un volumen de 200 μL con 50 μL de nanoemulsión artificial en ésteres de colesterol 3H y fosfolípidos 14C o con colesterol 14C y triglicéridos 3H libres. Tras 1h en agitación del baño a 37 ºC, se añadirá a la incubación el reactivo de precipitación compuesto por 250 μL de la solución con sulfato de dextrano al 0,02% (50.000 MW) y 0,3 mol/L de MgCl2, que luego se mezclará durante 30 segundos y se centrifugó durante 10 min (3000 g). Finalmente, se transfieren 250 μL del sobrenadante a viales de recuento que contienen 5 μL de solución de centelleo (Packard BioScience, Groeningen, Países Bajos) y se mide la radiactividad con un analizador de centelleo líquido Packard modelo TR 1600 (Palo Alto, CA). Las muestras de plasma en blanco se reemplazarán por 200 μL de solución TRIS. Los resultados de la transferencia radiactiva de la nanoemulsión a HDL se expresarán como% de la radiactividad total incubada encontrada en el sobrenadante que contiene HDL.
8. Comparar la diuresis obtenida durante las 48 horas posteriores a la aleatorización en la Unidad de Cuidados Intensivos Coronarios, en los grupos de dapagliflozina y placebo.
9. Comparar, en los grupos de dapagliflozina y placebo, la modulación autonómica, el control autonómico vascular y la evaluación del control barorreflejo mediante electrocardiograma de 10 minutos, después de la inclusión y antes del inicio del tratamiento, y 30 (± 5) días después de la aleatorización.

Analice el objetivo principal del estudio en los siguientes subgrupos preespecificados:

1. obesos (IMC ≥ 30 Kg/m2) y no obesos;
2. sexo masculino y femenino;
3. ancianos (≥ 65 años) y no ancianos;
4. fumadores y no fumadores;
5. tiempo desde el diagnóstico de diabetes (≥ o < 10 años);
6. glucosa en sangre basal ≥ 125 mg/dL y < 125 mg/dL;
7. hemoglobina glucosilada (HbA1c) ≤ 9,0% y > 9,0%;
8. uso de clopidogrel o ticagrelor;
9. tratamiento realizado para el evento coronario agudo: intervención coronaria percutánea o tratamiento clínico;
10. fracción de eyección ≤ 40% y > 40%.
11. Diabéticos y no diabéticos
12. Inicio de los síntomas ≤ 72 horas y > 72 horas

Plan de estudio: los pacientes elegibles se inscribirán dentro de los primeros siete días desde la aparición de los síntomas. Luego de la firma del Formulario de Consentimiento Informado se procederá a la recolección de pruebas de laboratorio, tal como se especifica previamente en la metodología. Posteriormente, los pacientes serán aleatorizados para utilizar dapagliflozina o placebo de forma doble ciego. La aleatorización se realizará mediante el programa Graphipad®, con distribución de viales numerados que contienen el medicamento del estudio (tabletas de dapagliflozina de 10 mg o equivalente a placebo), de forma aleatoria entre los dos grupos. Todos los pacientes deben estar utilizando doble terapia antiplaquetaria y los resultados se estratificarán según el tipo de tratamiento realizado para el IAM. La medicación del estudio, una vez iniciada, se mantendrá hasta que se realice la evaluación final de plaquetas, programada para 30 días. Los demás medicamentos, incluidos otros antidiabéticos orales e insulina, se utilizarán de acuerdo con las rutinas de la institución, excepto los medicamentos prohibidos, según lo establecido en los criterios de exclusión. Una vez finalizado el estudio, se abrirán los sobres cerrados para identificar los códigos de cegamiento.

Control glucémico: De acuerdo con las rutinas institucionales, se utilizará el valor de corte de 140 mg/dL en dos niveles secuenciales de glucemia capilar como umbral para iniciar el tratamiento con insulina subcutánea. Los pacientes cuyo control de la diabetes no sea adecuado, evidenciado por un valor de glucosa en sangre capilar mantenido superior a 250 mg/dL, recibirán el protocolo de insulina intravenosa, también de acuerdo con las rutinas institucionales (resumen a continuación). El objetivo de HbA1c será de < 7,5%.

Criterios de inclusión:

1. Hombres y mujeres mayores de 18 años (las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa)
2. En uso rutinario de doble antiagregación plaquetaria con AAS más un antagonista del receptor de ADP, según rutinas institucionales;
3. Infarto agudo de miocardio, con o sin elevación del segmento ST (STEMI/NSTEMI) definido según la 4ª Definición Universal de Infarto Agudo de Miocardio, con hasta 7 días de evolución desde el inicio de los síntomas;
4. Firma del Término de Consentimiento Libre e Informado.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento actual o reciente (dentro de los 24 meses) con pioglitazona y/o uso de pioglitazona por un total de 2 años o más durante la vida en cualquier momento;
2. Tratamiento actual o reciente (dentro de los 12 meses) con rosiglitazona;
3. Uso crónico (>15 días consecutivos) de cualquier inhibidor de SGLT2 en el momento de la hospitalización;
4. Uso crónico (>30 días consecutivos) con un esteroide oral en una dosis equivalente a prednisolona ≥10 mg (p. ej., betametasona ≥1,2 mg, dexametasona ≥1,5 mg, hidrocortisona ≥40 mg) por día;
5. PA sistólica > 180 o PA diastólica > 100 mmHg en el momento de la aleatorización;
6. Diagnóstico de diabetes mellitus tipo 1, MODY (diabetes de inicio en la madurez del joven) o diabetes mellitus secundaria a endocrinopatía diversa, resección pancreática, medicación, neoplasia de páncreas o pancreatitis crónica;
7. Antecedentes de cáncer de vejiga o antecedentes de radioterapia en la parte inferior del abdomen o la pelvis en cualquier momento;
8. Antecedentes de cualquier otra neoplasia maligna dentro de los 5 años (con la excepción de cánceres de piel no melanoma tratados con éxito);
9. Cistitis crónica y/o infecciones urinarias recurrentes (3 o más en el último año);
10. Cualquier condición que, en opinión del Investigador, pueda hacer que el participante de la investigación no sea apto para completar el estudio, incluidas, entre otras, enfermedades cardiovasculares (KILLIP > 2, Forester modificado > IIa, arritmias ventriculares recurrentes) o no cardiovasculares (p. ej. , neoplasia maligna activa distinta del carcinoma de células basales, cirrosis, enfermedad pulmonar crónica, enfermedad autoinmune grave);
11. Embarazo o lactancia;
12. Participación activa en otro ensayo clínico.
13. Pacientes con shock séptico o descompensación glucémica grave que requieran el uso de insulina intravenosa en el momento de la aleatorización;
14. TGP/ALT (alanina aminotransferasa) >3 veces el límite superior de normalidad (LSN) o bilirrubina total >2,5 x LSN;
15. Tasa de filtración glomerular (TFG) estimada < 45 ml/min/1,73 m² , calculado por MDRD o trasplante de riñón;
16. Trombofilias o trombocitosis conocidas;
17. Discrasias sanguíneas o cualquier trastorno que cause hemólisis, previamente conocido;
18. Anomalía hematológica (Hb ≤ 11 g/dL o > 17 g/dL, leucocitos ≤ 4500/mm³ o >11000/mm³, recuento de plaquetas <150.000/mm³ o > 450.000/mm³)

Casuística: Para calcular el tamaño de la muestra se tuvieron en cuenta los siguientes supuestos:

1. Agregabilidad de 482,61 ± 231,82 (área bajo la curva AUC) en un estudio previo de pacientes con SCA que utilizaban terapia antiagregación dual con EAA y clopidogrel;
2. diferencia estimada de 33% menos en el grupo de dapagliflozina (323,35 ± 231,82 AUC);
3. alfa de 0,05 y poder estadístico del 80%. Con base en esta información, el tamaño de la muestra se calculó en 70 pacientes y, para compensar las pérdidas de seguimiento, se incluirán en este proyecto 80 pacientes (40 en cada grupo).