Effets pléiotropes de la dapagliflozine chez les patients atteints de syndromes coronariens aigus

Conception de l'étude : étude clinique monocentrique, prospective, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et en groupes parallèles.

Résultat principal : Comparer l'agrégation plaquettaire dans les groupes dapagliflozine et placebo par le test Multiplate Analyser® (utilisant l'ADP comme agoniste) chez les patients hospitalisés avec un diagnostic d'IAM dans les sept jours suivant l'évolution, en utilisant une bithérapie antiplaquettaire avec de l'acide acétylsalicylique (AAS) et un ADP antiplaquettaire, 48 ± 12 heures après le début du traitement par dapagliflozine/placebo. En raison de l'absorption orale rapide du médicament, atteignant sa concentration plasmatique maximale après 2 heures et comme sa pharmacocinétique ne change pas avec la nourriture ou d'autres médicaments concomitants, notre hypothèse est qu'il pourrait y avoir un effet antiplaquettaire pouvant être détecté précocement.

Autres analyses exploratoires :

1. comparer les biomarqueurs du peptide natriurétique de type B (BNP) et de la troponine entre les groupes dapagliflozine et placebo 30 (± 5) jours après la randomisation ;
2. Corrélation entre les niveaux de protéine C-réactive ultrasensible (us-CRP) et l'agrégabilité plaquettaire ;
3. Comparez les niveaux de hsCRP dans les groupes dapagliflozine et placebo à 30 (± 5) jours ;
4. Comparez la taille de l'AMI évaluée par le pic de masse de CK-MB et la troponine dans les groupes dapagliflozine et placebo ;
5. Comparer l'évolution de la glycémie dans les groupes dapagliflozine et placebo, en tenant compte des paramètres suivants : calcul de la moyenne glycémique (± SD) des tests de glycémie capillaire (tests de laboratoire à distance) pendant 48 heures après la randomisation ; incidence d'hypoglycémie (glycémie inférieure à 70 mg/dl) et d'hypoglycémie sévère (glycémie inférieure à 40 mg/dl) pendant l'hospitalisation ; calcul de l'insuline moyenne utilisée pendant 48 heures après la randomisation ;
6. Comparer, dans les groupes dapagliflozine et placebo, les taux de créatinine, d'urée et d'hématocrite analysés immédiatement après la randomisation et avant le début du traitement, et 30 (± 5) jours après la randomisation ;
7. Test de transfert de lipides de la nanoémulsion artificielle vers les HDL dans les groupes dapagliflozine et placebo à l'inclusion et à 30 (± 5) jours après la randomisation : des échantillons de plasma EDTA dans un volume de 200 μL seront incubés avec 50 μL de nanoémulsion artificielle dans des 3H-cholestérol-esters et des phospholipides 14C ou avec du cholestérol 14C libre et des triglycérides 3H. Après 1h d'agitation du bain à 37 ºC, le réactif de précipitation constitué de 250 μL de la solution avec 0,02% de sulfate de dextrane (50 000 MW) et 0,3 mol/L de MgCl2 sera ajouté à l'incubation, qui sera ensuite mélangée pendant 30 secondes et centrifugé pendant 10 min (3000g). Enfin, 250 µL du surnageant sont transférés dans des flacons de comptage contenant 5 µL de solution de scintillation (Packard BioScience, Groeningen, Pays-Bas) et la radioactivité mesurée avec un analyseur à scintillation liquide Packard modèle TR 1600 (Palo Alto, CA). Les échantillons de plasma vierges seront remplacés par 200 μL de solution TRIS. Les résultats du transfert radioactif de la nanoémulsion vers les HDL seront exprimés en % de la radioactivité totale incubée retrouvée dans le surnageant contenant les HDL.
8. Comparez la diurèse obtenue pendant 48 heures après la randomisation dans l'unité de soins intensifs coronariens, dans les groupes dapagliflozine et placebo.
9. Comparez, dans les groupes dapagliflozine et placebo, la modulation autonome, le contrôle autonome vasculaire et l'évaluation du contrôle baroréflexe au moyen d'un électrocardiogramme de 10 minutes, après inclusion et avant le début du traitement, et 30 (± 5) jours après la randomisation.

Analysez l'objectif principal de l'étude dans les sous-groupes prédéfinis suivants :

1. obèses (IMC ≥ 30 Kg/m2) et non obèses ;
2. sexe masculin et féminin;
3. personnes âgées (≥ 65 ans) et non âgées ;
4. fumeurs et non-fumeurs;
5. temps écoulé depuis le diagnostic du diabète (≥ ou < 10 ans) ;
6. glycémie basale ≥ 125 mg/dL et < 125 mg/dL ;
7. hémoglobine glyquée (HbA1c) ≤ 9,0 % et > 9,0 % ;
8. utilisation de clopidogrel ou de ticagrélor ;
9. traitement réalisé pour l'événement coronarien aigu : intervention coronarienne percutanée ou traitement clinique ;
10. fraction d'éjection ≤ 40 % et > 40 %.
11. Diabétiques et non diabétiques
12. Apparition des symptômes ≤ 72 heures et > 72 heures

Plan d'étude : les patients éligibles seront inscrits dans les sept premiers jours suivant l'apparition des symptômes. Après avoir signé le formulaire de consentement éclairé, des tests de laboratoire seront collectés, comme spécifié précédemment dans la méthodologie. Par la suite, les patients seront randomisés pour utiliser la dapagliflozine ou un placebo en double aveugle. La randomisation sera réalisée à l'aide du programme Graphipad®, avec distribution de flacons numérotés contenant le médicament à l'étude (comprimés de dapagliflozine à 10 mg ou équivalent placebo), de manière aléatoire entre les deux groupes. Tous les patients doivent utiliser une bithérapie antiplaquettaire et les résultats seront stratifiés selon le type de traitement effectué pour l'IAM. Le médicament à l'étude, une fois initié, sera maintenu jusqu'à ce que l'évaluation plaquettaire finale, prévue dans 30 jours, soit effectuée. Les autres médicaments, y compris les autres antidiabétiques oraux et l'insuline, seront utilisés selon les routines de l'établissement, à l'exception des médicaments interdits, comme indiqué dans les critères d'exclusion. Après la fin de l'étude, les enveloppes scellées seront ouvertes pour identifier les codes aveuglants.

Contrôle glycémique : selon les routines institutionnelles, la valeur seuil de 140 mg/dL sera utilisée dans deux glycémies capillaires séquentielles comme seuil de début du traitement par insuline sous-cutanée. Les patients dont le contrôle du diabète n'est pas adéquat, comme en témoigne une valeur de glycémie capillaire maintenue supérieure à 250 mg/dL, recevront le protocole d'insuline intraveineuse, également conformément aux routines institutionnelles (résumé ci-dessous). L'objectif d'HbA1c sera de < 7,5%.

Critère d'intégration:

1. Hommes et femmes âgés de ≥ 18 ans (les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif)
2. En utilisation courante d'une bithérapie antiplaquettaire avec de l'AAS plus un antagoniste des récepteurs ADP, selon les routines institutionnelles ;
3. Infarctus aigu du myocarde, avec ou sans élévation du segment ST (STEMI/NSTEMI) défini selon la 4e définition universelle de l'infarctus aigu du myocarde, avec jusqu'à 7 jours d'évolution à compter de l'apparition des symptômes ;
4. Signature du terme de consentement libre et éclairé.

Critère d'exclusion:

1. Traitement actuel ou récent (dans les 24 mois) par la pioglitazone et/ou utilisation de la pioglitazone pendant un total de 2 ans ou plus au cours de la vie à tout moment ;
2. Traitement en cours ou récent (dans les 12 mois) par la rosiglitazone ;
3. Utilisation chronique (> 15 jours consécutifs) de tout inhibiteur du SGLT2 au moment de l'hospitalisation ;
4. Utilisation chronique (> 30 jours consécutifs) d'un stéroïde oral à une dose équivalente à la prednisolone ≥ 10 mg (par exemple, bétaméthasone ≥ 1,2 mg, dexaméthasone ≥ 1,5 mg, hydrocortisone ≥ 40 mg) par jour ;
5. TA systolique > 180 ou TA diastolique > 100 mmHg lors de la randomisation ;
6. Diagnostic du diabète sucré de type 1, MODY (diabète de maturité du jeune) ou diabète sucré secondaire à diverses endocrinopathies, résection pancréatique, médicaments, néoplasie du pancréas ou pancréatite chronique ;
7. Antécédents de cancer de la vessie ou antécédents de radiothérapie du bas de l'abdomen ou du bassin à tout moment ;
8. Antécédents de toute autre tumeur maligne dans les 5 ans (à l'exception des cancers de la peau traités avec succès sans mélanome) ;
9. Cystite chronique et/ou infections récurrentes des voies urinaires (3 ou plus au cours de la dernière année) ;
10. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, peut rendre le participant à la recherche inapte à terminer l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, les maladies cardiovasculaires (KILLIP > 2, Forester modifié > IIa, arythmies ventriculaires récurrentes) ou non cardiovasculaires (par exemple , tumeur maligne active autre qu'un carcinome basocellulaire, une cirrhose, une maladie pulmonaire chronique, une maladie auto-immune grave) ;
11. Grossesse ou allaitement ;
12. Participation active à un autre essai clinique
13. Patients présentant un choc septique ou une décompensation glycémique sévère nécessitant l'utilisation d'insuline IV au moment de la randomisation ;
14. TGP/ALT (Alanine Amino Transferase) > 3x la limite supérieure de normalité (LSN) ou bilirubine totale > 2,5 x LSN ;
15. Débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé < 45 ml/min/1,73 m² , calculé par MDRD, ou transplantation rénale ;
16. Thrombophilies ou thrombocytose connues ;
17. Dyscrasies sanguines ou tout trouble provoquant une hémolyse, préalablement connu ;
18. Anomalie hématologique (Hb ≤ 11 g/dL ou > 17 g/dL, leucocytes ≤ 4 500/mm³ ou > 11 000/mm³, numération plaquettaire < 150 000/mm³ ou > 450 000/mm³)

Casuistique : Pour calculer la taille de l'échantillon, les hypothèses suivantes ont été prises en compte :

1. Agrégabilité de 482,61 ± 231,82 (aire sous la courbe AUC) dans une étude antérieure portant sur des patients atteints de SCA utilisant une double thérapie antiagrégante avec AAS et clopidogrel ;
2. différence estimée de 33 % inférieure dans le groupe dapagliflozine (323,35 ± 231,82 AUC) ;
3. alpha de 0,05 et puissance statistique de 80 %. Sur la base de ces informations, la taille de l'échantillon a été calculée à 70 patients, et afin de compenser toute perte de suivi, 80 patients (40 dans chaque groupe) seront inclus dans ce projet.