Pleiotrope virkninger af Dapagliflozin hos patienter med akutte koronare syndromer

Undersøgelsesdesign: Enkeltcenter, prospektivt, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret, parallel-gruppe klinisk undersøgelse.

Primært resultat: At sammenligne trombocytaggregation i dapagliflozin- og placebogrupperne ved hjælp af Multiplate Analyzer®-testen (ved hjælp af ADP som agonist) hos indlagte patienter med en diagnose af AMI inden for syv dage efter udviklingen, ved brug af dobbelt antitrombocytbehandling med acetylsalicylsyre (ASA) og en anti-blodplade-ADP, 48 ± 12 timer efter start af dapagliflozin/placebo-behandling. På grund af den hurtige orale absorption af medicinen, opnåelse af maksimal plasmakoncentration efter 2 timer, og da dens farmakokinetik ikke ændres med mad eller anden samtidig medicin, er vores hypotese, at der kan være en trombocythæmmende effekt, som kan opdages tidligt

Andre eksplorative analyser:

1. sammenligne B-type natriuretisk peptid (BNP) og troponin biomarkører mellem dapagliflozin og placebo grupper 30 (± 5) dage efter randomisering;
2. Korrelation mellem niveauer af ultrafølsomt C-reaktivt protein (us-CRP) og blodpladeaggregabilitet;
3. Sammenlign hsCRP-niveauer i dapagliflozin- og placebogrupper efter 30 (± 5) dage;
4. Sammenlign størrelsen af ​​AMI vurderet ved maksimal CK-MB-masse og troponin i dapagliflozin- og placebogrupperne;
5. Sammenlign adfærden af ​​glykæmi i dapagliflozin- og placebogrupperne under hensyntagen til følgende parametre: beregning af det glykæmiske middel (±SD) af kapillære blodsukkertest (fjernlaboratorietest) i løbet af 48 timer efter randomisering; forekomst af hypoglykæmi (blodsukker under 70 mg/dl) og alvorlig hypoglykæmi (glykæmi under 40 mg/dl) under hospitalsindlæggelse; beregning af den gennemsnitlige insulin anvendt i løbet af 48 timer efter randomisering;
6. Sammenlign, i dapagliflozin- og placebogrupperne, niveauerne af kreatinin, urinstof og hæmatokrit analyseret umiddelbart efter randomisering og før behandlingsstart og 30 (± 5) dage efter randomisering;
7. Test af lipidoverførsel fra kunstig nanoemulsion til HDL i dapagliflozin- og placebogrupper ved inklusion og 30 (± 5) dage efter randomisering: EDTA-plasmaprøver i et volumen på 200 μL vil blive inkuberet med 50 μL kunstig nanoemulsion i 3H-cholesteryl-estere og 14C-phospholipider eller med frit 14C-kolesterol og 3H-triglycerider. Efter 1 time i omrøring af badet ved 37 ºC tilsættes præcipitationsreagenset bestående af 250 μL af opløsningen med 0,02 % dextransulfat (50.000 MW) og 0,3 mol/L MgCl2 til inkubationen, som derefter blandes i 30 sekunder og centrifugeret i 10 minutter (3000 g). Til sidst overføres 250 μL af supernatanten til tællehætteglas indeholdende 5 μL scintillationsopløsning (Packard BioScience, Groeningen, Holland), og radioaktiviteten måles med en Packard model TR 1600 væskescintillationsanalysator (Palo Alto, CA). Blanke plasmaprøver vil blive erstattet af 200 μL TRIS-opløsning. De radioaktive overførselsresultater fra nanoemulsionen til HDL vil blive udtrykt som % af den totale inkuberede radioaktivitet fundet i supernatanten indeholdende HDL.
8. Sammenlign diuresen opnået i løbet af 48 timer efter randomisering på koronarintensiv afdeling, i dapagliflozin- og placebogrupperne.
9. Sammenlign, i dapagliflozin- og placebogrupperne, autonom modulering, vaskulær autonom kontrol og vurdering af baroreflekskontrol ved hjælp af et 10-minutters elektrokardiogram, efter inklusion og før behandlingsstart og 30 (± 5) dage efter randomisering.

Analyser det primære formål med undersøgelsen i følgende forudspecificerede undergrupper:

1. fede (BMI ≥ 30 kg/m2) og ikke-overvægtige;
2. mandligt og kvindeligt køn;
3. ældre (≥ 65 år) og ikke-ældre;
4. rygere og ikke-rygere;
5. tid siden diagnosticering af diabetes (≥ eller < 10 år);
6. basal blodsukker ≥ 125 mg/dL og < 125 mg/dL;
7. glykeret hæmoglobin (HbA1c) ≤ 9,0 % og > 9,0 %;
8. brug af clopidogrel eller ticagrelor;
9. behandling udført for den akutte koronar hændelse: perkutan koronar intervention eller klinisk behandling;
10. ejektionsfraktion ≤ 40 % og > 40 %.
11. Diabetikere og ikke-diabetikere
12. Debut af symptomer ≤ 72 timer og > 72 timer

Undersøgelsesplan: Kvalificerede patienter vil blive tilmeldt inden for de første syv dage efter symptomdebut. Efter at have underskrevet den informerede samtykkeformular vil der blive indsamlet laboratorietests, som tidligere specificeret i metoden. Efterfølgende vil patienter blive randomiseret til at bruge dapagliflozin eller placebo på en dobbeltblind måde. Randomisering vil blive udført ved hjælp af Graphipad®-programmet, med fordeling af nummererede hætteglas indeholdende undersøgelsesmedicinen (dapagliflozin 10 mg tabletter eller placebo-ækvivalent), tilfældigt mellem de to grupper. Alle patienter skal bruge dobbelt antiblodpladebehandling, og resultaterne vil blive stratificeret efter den type behandling, der udføres for AMI. Undersøgelsesmedicin vil, når den er påbegyndt, blive opretholdt, indtil den endelige trombocytvurdering, planlagt til 30 dage, er udført. Den øvrige medicin, herunder andre orale antidiabetika og insulin, vil blive anvendt efter institutionens rutiner, bortset fra forbudt medicin, som anført i udelukkelseskriterierne. Efter afslutningen af ​​undersøgelsen vil de forseglede kuverter blive åbnet for at identificere de blændende koder.

Glykæmisk kontrol: I henhold til institutionelle rutiner vil cut-off-værdien på 140 mg/dL blive brugt i to sekventielle kapillære blodsukkerniveauer som tærskel for påbegyndelse af behandling med subkutan insulin. Patienter, hvis diabeteskontrol ikke er tilstrækkelig, som det fremgår af en kapillær blodsukkerværdi, der holdes højere end 250 mg/dL, vil modtage den intravenøse insulinprotokol, også i overensstemmelse med de institutionelle rutiner (oversigt nedenfor). HbA1c-målet vil være på < 7,5 %.

Inklusionskriterier:

1. Mænd og kvinder i alderen ≥ 18 år (kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest)
2. Ved rutinemæssig brug af dobbelt trombocythæmmende behandling med ASA plus en ADP-receptorantagonist i henhold til institutionelle rutiner;
3. Akut myokardieinfarkt, med eller uden ST-segment elevation (STEMI/NSTEMI) defineret i henhold til den 4. universelle definition af akut myokardieinfarkt, med op til 7 dages udvikling fra symptomernes begyndelse;
4. Underskrift af vilkåret for frit og informeret samtykke.

Eksklusionskriterier:

1. Aktuel eller nylig (inden for 24 måneder) behandling med pioglitazon og/eller brug af pioglitazon i i alt 2 år eller mere i løbet af livet til enhver tid;
2. Aktuel eller nylig (inden for 12 måneder) behandling med rosiglitazon;
3. Kronisk brug (>15 på hinanden følgende dage) af enhver SGLT2-hæmmer på indlæggelsestidspunktet;
4. Kronisk brug (>30 på hinanden følgende dage) med et oralt steroid i en dosis svarende til prednisolon ≥10 mg (f.eks. betamethason ≥1,2 mg, dexamethason ≥1,5 mg, hydrocortison ≥40 mg) pr.
5. systolisk BP > 180 eller diastolisk BP > 100 mmHg ved randomisering;
6. Diagnose af type 1-diabetes mellitus, MODY (modenhedsdiabetes hos de unge) eller diabetes mellitus sekundært til forskelligartet endokrinopati, bugspytkirtelresektion, medicinering, pancreas-neoplasi eller kronisk pancreatitis;
7. Anamnese med blærekræft eller historie med strålebehandling til den nedre del af maven eller bækkenet til enhver tid;
8. Anamnese med enhver anden malignitet inden for 5 år (med undtagelse af hudkræftformer behandlet med succes, ikke-melanom);
9. Kronisk blærebetændelse og/eller tilbagevendende urinvejsinfektioner (3 eller flere inden for det sidste år);
10. Enhver tilstand, der efter efterforskerens mening kan gøre forskningsdeltageren uegnet til at fuldføre undersøgelsen, inklusive, men ikke begrænset til, hjerte-kar-sygdom (KILLIP > 2, modificeret Forester > IIa, tilbagevendende ventrikulære arytmier) eller ikke-kardiovaskulære (f.eks. aktiv malignitet bortset fra basalcellecarcinom, cirrhosis, kronisk lungesygdom, svær autoimmun sygdom);
11. Graviditet eller amning;
12. Aktiv deltagelse i et andet klinisk forsøg
13. Patienter med septisk shock eller svær glykæmisk dekompensation, der kræver brug af IV insulin på randomiseringstidspunktet;
14. TGP/ALT(Alanine Amino Transferase) >3x den øvre normalitetsgrænse (ULN) eller total bilirubin >2,5 x ULN;
15. Estimeret glomerulær filtrationshastighed (GFR) < 45 ml/min/1,73 m² , beregnet ved MDRD eller nyretransplantation;
16. Kendte trombofilier eller trombocytose;
17. Bloddyskrasier eller enhver lidelse, der forårsager hæmolyse, tidligere kendt;
18. Hæmatologisk abnormitet (Hb ≤ 11g/dL eller > 17g/dL, leukocytter ≤ 4500/mm³ eller >11000/mm³, blodpladetal <150.000/mm³ eller > 450.000/mm³)

Kasuistik: For at beregne stikprøvestørrelsen blev følgende antagelser taget i betragtning:

1. Aggregerbarhed på 482,61 ± 231,82 (areal under kurven AUC) i en tidligere undersøgelse af patienter med ACS ved brug af dobbelt antiaggregationsterapi med AAS og clopidogrel;
2. estimeret forskel på 33 % mindre i dapagliflozin-gruppen (323,35 ± 231,82 AUC);
3. alfa på 0,05 og statistisk styrke på 80 %. På baggrund af denne information blev stikprøvestørrelsen beregnet til 70 patienter, og for at kompensere for eventuelle opfølgningstab vil 80 patienter (40 i hver gruppe) indgå i dette projekt.