Pleiotropní účinky dapagliflozinu u pacientů s akutním koronárním syndromem

Design studie: Jednocentrická, prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie s paralelními skupinami.

Primární výsledek: Porovnat agregaci krevních destiček ve skupinách s dapagliflozinem a placebem pomocí testu Multiplate Analyzer® (s použitím ADP jako agonisty) u hospitalizovaných pacientů s diagnózou AMI do sedmi dnů od evoluce za použití duální protidestičkové terapie s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) a antiagregační ADP, 48 ± 12 hodin po zahájení léčby dapagliflozinem/placebem. Vzhledem k rychlé perorální absorpci léku, dosažení maximální plazmatické koncentrace po 2 hodinách a protože jeho farmakokinetika se nemění s jídlem nebo jinými současně užívanými léky, naše hypotéza je, že může existovat protidestičkový účinek, který lze detekovat brzy

Další průzkumné analýzy:

1. porovnat biomarkery natriuretického peptidu typu B (BNP) a troponinu mezi skupinami s dapagliflozinem a placebem 30 (± 5) dnů po randomizaci;
2. Korelace mezi hladinami ultrasenzitivního C-reaktivního proteinu (us-CRP) a agregovatelností krevních destiček;
3. Porovnejte hladiny hsCRP ve skupinách s dapagliflozinem a placebem po 30 (± 5) dnech;
4. Porovnejte velikost AMI hodnocenou podle maximální hmotnosti CK-MB a troponinu ve skupinách s dapagliflozinem a placebem;
5. Porovnejte chování glykemie ve skupinách s dapagliflozinem a placebem s přihlédnutím k následujícím parametrům: výpočet glykemického průměru (±SD) testů glykémie z kapilární krve (dálkové laboratorní testy) během 48 hodin po randomizaci; výskyt hypoglykémie (glykémie pod 70 mg/dl) a těžké hypoglykémie (glykémie pod 40 mg/dl) během hospitalizace; výpočet průměrného inzulínu použitého během 48 hodin po randomizaci;
6. Porovnejte ve skupinách s dapagliflozinem a placebem hladiny kreatininu, močoviny a hematokritu analyzované bezprostředně po randomizaci a před zahájením léčby a 30 (± 5) dnů po randomizaci;
7. Test přenosu lipidů z umělé nanoemulze do HDL ve skupinách s dapagliflozinem a placebem při zařazení a 30 (± 5) dnů po randomizaci: Vzorky plazmy EDTA v objemu 200 μL budou inkubovány s 50 μL umělé nanoemulze v 3H-cholesterylesterech a 14C-fosfolipidy nebo s volným 14C-cholesterolem a 3H-triglyceridy. Po 1 hodině míchání lázně při 37 °C se do inkubace přidá srážecí činidlo skládající se z 250 μl roztoku s 0,02% dextransulfátem (50 000 MW) a 0,3 mol/l MgCl2, které se následně promíchá 30 sekund a odstřeďována po dobu 10 minut (3000 g). Nakonec se 250 ul supernatantu přenese do počítacích lahviček obsahujících 5 ul scintilačního roztoku (Packard BioScience, Groeningen, Nizozemí) a radioaktivita se měří pomocí kapalného scintilačního analyzátoru Packard model TR 1600 (Palo Alto, CA). Slepé vzorky plazmy budou nahrazeny 200 μl roztoku TRIS. Výsledky radioaktivního přenosu z nanoemulze do HDL budou vyjádřeny jako % celkové inkubované radioaktivity nalezené v supernatantu obsahujícím HDL.
8. Porovnejte diurézu získanou během 48 hodin po randomizaci na koronární jednotce intenzivní péče, ve skupinách s dapagliflozinem a placebem.
9. Porovnejte ve skupinách s dapagliflozinem a placebem autonomní modulaci, vaskulární autonomní kontrolu a hodnocení kontroly baroreflexu pomocí 10minutového elektrokardiogramu po zařazení a před zahájením léčby a 30 (± 5) dnů po randomizaci.

Analyzujte primární cíl studie v následujících předem specifikovaných podskupinách:

1. obézní (BMI ≥ 30 kg/m2) a neobézní;
2. mužské a ženské pohlaví;
3. starší (≥ 65 let) a starší osoby;
4. kuřáci a nekuřáci;
5. doba od diagnózy diabetu (≥ nebo < 10 let);
6. bazální glykémie ≥ 125 mg/dl a < 125 mg/dl;
7. glykovaný hemoglobin (HbA1c) ≤ 9,0 % a > 9,0 %;
8. použití klopidogrelu nebo tikagreloru;
9. léčba prováděná pro akutní koronární příhodu: perkutánní koronární intervence nebo klinická léčba;
10. ejekční frakce ≤ 40 % a > 40 %.
11. Diabetici i nediabetici
12. Nástup příznaků ≤ 72 hodin a > 72 hodin

Plán studie: Vhodní pacienti budou zařazeni během prvních sedmi dnů od nástupu příznaků. Po podepsání formuláře informovaného souhlasu budou shromážděny laboratorní testy, jak bylo dříve uvedeno v metodice. Následně budou pacienti randomizováni k použití dapagliflozinu nebo placeba dvojitě zaslepeným způsobem. Randomizace bude provedena pomocí programu Graphipad®, s rozdělením očíslovaných lahviček obsahujících studovaný lék (dapagliflozin 10 mg tablety nebo ekvivalent placeba), náhodně mezi obě skupiny. Všichni pacienti musí používat duální protidestičkovou léčbu a výsledky budou stratifikovány podle typu léčby AIM. Studovaná medikace, jakmile je zahájena, bude udržována až do provedení konečného hodnocení krevních destiček, naplánovaného na 30 dní. Ostatní léky, včetně jiných perorálních antidiabetik a inzulinu, budou používány podle zvyklostí instituce, s výjimkou zakázaných léků, jak je uvedeno ve vylučovacích kritériích. Po skončení studie se zapečetěné obálky otevřou, aby se identifikovaly oslepující kódy.

Kontrola glykémie: Podle institucionálních rutin se použije mezní hodnota 140 mg/dl ve dvou po sobě jdoucích hladinách glukózy v kapilární krvi jako práh pro zahájení léčby subkutánním inzulínem. Pacienti, jejichž kontrola diabetu není adekvátní, jak dokazuje hodnota glykémie v kapilární krvi udržovaná vyšší než 250 mg/dl, dostanou intravenózní inzulinový protokol, rovněž v souladu s institucionální rutinou (souhrn níže). Cílový HbA1c bude < 7,5 %.

Kritéria pro zařazení:

1. Muži a ženy ve věku ≥ 18 let (ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test)
2. Při rutinním použití duální protidestičkové terapie s ASA plus antagonistou receptoru ADP podle institucionálních postupů;
3. Akutní infarkt myokardu s elevací ST segmentu nebo bez ní (STEMI/NSTEMI) definovaný podle 4. univerzální definice akutního infarktu myokardu s až 7 dny vývoje od začátku příznaků;
4. Podpis doby bezplatného a informovaného souhlasu.

Kritéria vyloučení:

1. Současná nebo nedávná (do 24 měsíců) léčba pioglitazonem a/nebo užívání pioglitazonu po dobu celkem 2 let nebo déle během života kdykoli;
2. Současná nebo nedávná (do 12 měsíců) léčba rosiglitazonem;
3. Chronické užívání (>15 po sobě jdoucích dnů) jakéhokoli inhibitoru SGLT2 v době hospitalizace;
4. Chronické užívání (>30 po sobě jdoucích dnů) s perorálním steroidem v dávce ekvivalentní prednisolonu ≥10 mg (např. betamethason ≥1,2 mg, dexamethason ≥1,5 mg, hydrokortison ≥40 mg) denně;
5. systolický TK > 180 nebo diastolický TK > 100 mmHg při randomizaci;
6. Diagnóza diabetes mellitus 1. typu, MODY (diabetes u mladých lidí s nástupem zralosti) nebo diabetes mellitus sekundární k různé endokrinopatii, resekci pankreatu, medikaci, neoplazii pankreatu nebo chronické pankreatitidě;
7. Karcinom močového měchýře v anamnéze nebo radiační terapie dolní části břicha nebo pánve kdykoli;
8. Anamnéza jakékoli jiné malignity do 5 let (s výjimkou rakoviny kůže úspěšně léčené nemelanomem);
9. Chronická cystitida a/nebo opakující se infekce močových cest (3 nebo více za poslední rok);
10. Jakýkoli stav, který podle názoru zkoušejícího může způsobit, že účastník výzkumu nebude způsobilý dokončit studii, včetně mimo jiné kardiovaskulárního onemocnění (KILLIP > 2, modifikovaný Forester > IIa, recidivující ventrikulární arytmie) nebo nekardiovaskulární (např. aktivní malignita jiná než bazaliom, cirhóza, chronické onemocnění plic, těžké autoimunitní onemocnění);
11. Těhotenství nebo kojení;
12. Aktivní účast v jiném klinickém hodnocení
13. Pacienti se septickým šokem nebo závažnou glykemickou dekompenzací vyžadující použití IV inzulínu v době randomizace;
14. TGP/ALT (alaninaminotransferáza) >3x horní hranice normality (ULN) nebo celkový bilirubin >2,5x ULN;
15. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (GFR) < 45 ml/min/1,73 m² , vypočteno podle MDRD nebo transplantace ledviny;
16. Známé trombofilie nebo trombocytóza;
17. Krevní dyskrazie nebo jakákoli porucha, která způsobuje hemolýzu, dříve známá;
18. Hematologická abnormalita (Hb ≤ 11 g/dl nebo > 17 g/dl, leukocyty ≤ 4500/mm³ nebo >11 000/mm³, počet krevních destiček <150 000/mm³ nebo > 450 000/mm³)

Kazuistika: Při výpočtu velikosti vzorku byly vzaty v úvahu následující předpoklady:

1. Agregabilita 482,61 ± 231,82 (plocha pod křivkou AUC) v předchozí studii pacientů s AKS s použitím duální antiagregační terapie s AAS a klopidogrelem;
2. odhadovaný rozdíl o 33 % nižší ve skupině s dapagliflozinem (323,35 ± 231,82 AUC);
3. alfa 0,05 a statistická síla 80 %. Na základě těchto informací byla vypočtena velikost vzorku na 70 pacientů a za účelem kompenzace případných ztrát ze sledování bude do tohoto projektu zahrnuto 80 pacientů (40 v každé skupině).