Pleiotrope Wirkungen von Dapagliflozin bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom

Studiendesign: Einzelzentrische, prospektive, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Parallelgruppenstudie.

Primäres Ergebnis: Vergleich der Thrombozytenaggregation in der Dapagliflozin- und Placebo-Gruppe mit dem Multiplate Analyzer®-Test (unter Verwendung von ADP als Agonist) bei Krankenhauspatienten mit der Diagnose AMI innerhalb von sieben Tagen nach der Entwicklung unter Verwendung einer dualen Thrombozytenaggregationshemmer-Therapie mit Acetylsalicylsäure (ASS). und ein Anti-Thrombozyten-ADP, 48 ± 12 Stunden nach Beginn der Behandlung mit Dapagliflozin/Placebo. Aufgrund der schnellen oralen Resorption des Medikaments, das Erreichen der maximalen Plasmakonzentration nach 2 Stunden und der Tatsache, dass sich seine Pharmakokinetik durch Nahrung oder andere Begleitmedikamente nicht verändert, ist unsere Hypothese, dass es möglicherweise eine blutplättchenhemmende Wirkung gibt, die frühzeitig erkannt werden kann

Weitere explorative Analysen:

1. Vergleichen Sie die B-Typ-natriuretischen Peptide (BNP) und Troponin-Biomarker zwischen Dapagliflozin- und Placebo-Gruppen 30 (± 5) Tage nach der Randomisierung;
2. Korrelation zwischen den Spiegeln des ultrasensitiven C-reaktiven Proteins (us-CRP) und der Thrombozytenaggregationsfähigkeit;
3. Vergleichen Sie die hsCRP-Spiegel in der Dapagliflozin- und der Placebo-Gruppe nach 30 (± 5) Tagen;
4. Vergleichen Sie die Größe des AMI, bewertet anhand der maximalen CK-MB-Masse und des Troponins in der Dapagliflozin- und der Placebo-Gruppe.
5. Vergleichen Sie das Verhalten der Glykämie in der Dapagliflozin- und der Placebogruppe unter Berücksichtigung der folgenden Parameter: Berechnung des glykämischen Mittelwerts (±SD) von Kapillarblutzuckertests (Fernlabortests) während 48 Stunden nach der Randomisierung; Auftreten von Hypoglykämie (Blutzucker unter 70 mg/dl) und schwerer Hypoglykämie (Glykämie unter 40 mg/dl) während des Krankenhausaufenthalts; Berechnung des durchschnittlichen Insulinverbrauchs während 48 Stunden nach der Randomisierung;
6. Vergleichen Sie in der Dapagliflozin- und der Placebo-Gruppe die Werte von Kreatinin, Harnstoff und Hämatokrit, die unmittelbar nach der Randomisierung und vor Beginn der Behandlung sowie 30 (± 5) Tage nach der Randomisierung analysiert wurden;
7. Test des Lipidtransfers von künstlicher Nanoemulsion zu HDL in Dapagliflozin- und Placebogruppen bei der Aufnahme und 30 (± 5) Tage nach der Randomisierung: EDTA-Plasmaproben in einem Volumen von 200 μl werden mit 50 μl künstlicher Nanoemulsion in 3H-Cholesterinester inkubiert und 14C-Phospholipiden oder mit freiem 14C-Cholesterin und 3H-Triglyceriden. Nach 1 Stunde Rühren des Bades bei 37 °C wird das Fällungsreagenz, bestehend aus 250 μL der Lösung mit 0,02 % Dextransulfat (50.000 MW) und 0,3 mol/L MgCl2, zur Inkubation gegeben und anschließend gemischt 30 Sekunden lang zentrifugiert und 10 Minuten lang zentrifugiert (3000 g). Schließlich werden 250 μl des Überstands in Zählfläschchen mit 5 μl Szintillationslösung (Packard BioScience, Groeningen, Niederlande) überführt und die Radioaktivität mit einem Packard-Flüssigkeitsszintillationsanalysator Modell TR 1600 (Palo Alto, CA) gemessen. Leere Plasmaproben werden durch 200 μl TRIS-Lösung ersetzt. Die Ergebnisse der radioaktiven Übertragung von der Nanoemulsion auf HDL werden als % der gesamten inkubierten Radioaktivität im HDL-haltigen Überstand ausgedrückt.
8. Vergleichen Sie die Diurese, die 48 Stunden nach der Randomisierung auf der Koronar-Intensivstation in der Dapagliflozin- und der Placebo-Gruppe erzielt wurde.
9. Vergleichen Sie in der Dapagliflozin- und der Placebogruppe die autonome Modulation, die vaskuläre autonome Kontrolle und die Beurteilung der Baroreflexkontrolle mittels eines 10-minütigen Elektrokardiogramms nach Einschluss und vor Beginn der Behandlung sowie 30 (± 5) Tage nach der Randomisierung.

Analysieren Sie das Hauptziel der Studie in den folgenden vorab festgelegten Untergruppen:

1. fettleibig (BMI ≥ 30 kg/m2) und nicht fettleibig;
2. männliches und weibliches Geschlecht;
3. ältere (≥ 65 Jahre) und nicht ältere Menschen;
4. Raucher und Nichtraucher;
5. Zeit seit der Diagnose von Diabetes (≥ oder < 10 Jahre);
6. Basalblutzucker ≥ 125 mg/dl und < 125 mg/dl;
7. glykiertes Hämoglobin (HbA1c) ≤ 9,0 % und > 9,0 %;
8. Verwendung von Clopidogrel oder Ticagrelor;
9. Behandlung des akuten Koronarereignisses: perkutane Koronarintervention oder klinische Behandlung;
10. Auswurfanteil ≤ 40 % und > 40 %.
11. Diabetiker und Nicht-Diabetiker
12. Beginn der Symptome ≤ 72 Stunden und > 72 Stunden

Studienplan: Geeignete Patienten werden innerhalb der ersten sieben Tage nach Auftreten der Symptome aufgenommen. Nach Unterzeichnung des Einverständniserklärungsformulars werden Labortests gesammelt, wie zuvor in der Methodik festgelegt. Anschließend werden die Patienten randomisiert und doppelblind auf die Anwendung von Dapagliflozin oder Placebo umgestellt. Die Randomisierung erfolgt mithilfe des Graphipad®-Programms, wobei nummerierte Fläschchen mit dem Studienmedikament (Dapagliflozin 10 mg Tabletten oder Placeboäquivalent) nach dem Zufallsprinzip zwischen den beiden Gruppen verteilt werden. Alle Patienten müssen eine duale Thrombozytenaggregationshemmer-Therapie erhalten und die Ergebnisse werden nach der Art der für AMI durchgeführten Behandlung geschichtet. Die einmal eingeleitete Studienmedikation wird bis zur Durchführung der abschließenden Thrombozytenuntersuchung, die für 30 Tage geplant ist, beibehalten. Die anderen Medikamente, einschließlich anderer oraler Antidiabetika und Insulin, werden gemäß den Routinen der Einrichtung verwendet, mit Ausnahme verbotener Medikamente, wie in den Ausschlusskriterien angegeben. Nach Abschluss der Studie werden die versiegelten Umschläge geöffnet, um die Verblindungscodes zu identifizieren.

Glykämische Kontrolle: Gemäß den institutionellen Routinen wird der Grenzwert von 140 mg/dl bei zwei aufeinanderfolgenden kapillaren Blutzuckerspiegeln als Schwelle für den Beginn der Behandlung mit subkutanem Insulin verwendet. Patienten, deren Diabetes nicht ausreichend unter Kontrolle ist, was durch einen kapillaren Blutzuckerwert von mehr als 250 mg/dl nachgewiesen wird, erhalten das intravenöse Insulinprotokoll, ebenfalls in Übereinstimmung mit den institutionellen Routinen (Zusammenfassung unten). Der HbA1c-Zielwert liegt bei < 7,5 %.

Einschlusskriterien:

1. Männer und Frauen ab 18 Jahren (bei Frauen im gebärfähigen Alter muss ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen)
2. Bei routinemäßiger Anwendung einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung mit ASS plus einem ADP-Rezeptor-Antagonisten, entsprechend den institutionellen Routinen;
3. Akuter Myokardinfarkt mit oder ohne ST-Strecken-Hebung (STEMI/NSTEMI), definiert gemäß der 4. Universellen Definition des akuten Myokardinfarkts, mit einer Entwicklungszeit von bis zu 7 Tagen ab dem Auftreten der Symptome;
4. Unterschrift der freien und informierten Einwilligungserklärung.

Ausschlusskriterien:

1. Aktuelle oder kürzlich (innerhalb von 24 Monaten) Behandlung mit Pioglitazon und/oder Anwendung von Pioglitazon für insgesamt 2 Jahre oder länger im Laufe des Lebens zu einem beliebigen Zeitpunkt;
2. Aktuelle oder kürzlich (innerhalb von 12 Monaten) Behandlung mit Rosiglitazon;
3. Chronische Anwendung (>15 aufeinanderfolgende Tage) eines SGLT2-Hemmers zum Zeitpunkt des Krankenhausaufenthalts;
4. Chronische Anwendung (>30 aufeinanderfolgende Tage) mit einem oralen Steroid in einer Dosis, die Prednisolon ≥ 10 mg (z. B. Betamethason ≥ 1,2 mg, Dexamethason ≥ 1,5 mg, Hydrocortison ≥ 40 mg) pro Tag entspricht;
5. systolischer Blutdruck > 180 oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg bei Randomisierung;
6. Diagnose von Diabetes mellitus Typ 1, MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) oder Diabetes mellitus infolge verschiedener Endokrinopathien, Pankreasresektionen, Medikamenteneinnahme, Pankreasneoplasie oder chronischer Pankreatitis;
7. Vorgeschichte von Blasenkrebs oder Vorgeschichte einer Strahlentherapie des Unterbauchs oder Beckens zu irgendeinem Zeitpunkt;
8. Anamnese einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von 5 Jahren (mit Ausnahme von Hautkrebs, der erfolgreich behandelt wurde und kein Melanom ist);
9. Chronische Zystitis und/oder wiederkehrende Harnwegsinfektionen (3 oder mehr im letzten Jahr);
10. Jeder Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes dazu führen kann, dass der Forschungsteilnehmer nicht in der Lage ist, die Studie abzuschließen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Herz-Kreislauf-Erkrankungen (KILLIP > 2, modifizierter Forester > IIa, wiederkehrende ventrikuläre Arrhythmien) oder nicht kardiovaskuläre Erkrankungen (z. B , aktive bösartige Erkrankung außer Basalzellkarzinom, Leberzirrhose, chronische Lungenerkrankung, schwere Autoimmunerkrankung);
11. Schwangerschaft oder Stillzeit;
12. Aktive Teilnahme an einer weiteren klinischen Studie
13. Patienten mit septischem Schock oder schwerer glykämischer Dekompensation, die zum Zeitpunkt der Randomisierung die Verwendung von intravenösem Insulin erfordern;
14. TGP/ALT (Alanin-Aminotransferase) >3x die Obergrenze der Normalität (ULN) oder Gesamtbilirubin >2,5x ULN;
15. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) < 45 ml/min/1,73 m² , berechnet durch MDRD oder Nierentransplantation;
16. Bekannte Thrombophilie oder Thrombozytose;
17. Bisher bekannte Blutdyskrasien oder andere Störungen, die eine Hämolyse verursachen;
18. Hämatologische Anomalie (Hb ≤ 11 g/dL oder > 17 g/dL, Leukozyten ≤ 4500/mm³ oder >11000/mm³, Thrombozytenzahl <150.000/mm³ oder > 450.000/mm³)

Kasuistik: Zur Berechnung der Stichprobengröße wurden folgende Annahmen berücksichtigt:

1. Aggregabilität von 482,61 ± 231,82 (Fläche unter der AUC-Kurve) in einer früheren Studie an Patienten mit ACS unter Verwendung einer dualen Antiaggregationstherapie mit AAS und Clopidogrel;
2. geschätzter Unterschied um 33 % geringer in der Dapagliflozin-Gruppe (323,35 ± 231,82 AUC);
3. Alpha von 0,05 und statistische Aussagekraft von 80 %. Basierend auf diesen Informationen wurde die Stichprobengröße auf 70 Patienten berechnet. Um etwaige Folgeverluste auszugleichen, werden 80 Patienten (40 in jeder Gruppe) in dieses Projekt einbezogen.