Plejotropowe działanie dapagliflozyny u pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi

Projekt badania: Jednoośrodkowe, prospektywne, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie kliniczne w grupach równoległych.

Główny wynik: Porównanie agregacji płytek krwi w grupach otrzymujących dapagliflozynę i placebo za pomocą testu Multiplate Analyzer® (z wykorzystaniem ADP jako agonisty) u hospitalizowanych pacjentów z rozpoznaniem zawału serca w ciągu siedmiu dni od ewolucji, stosujących podwójną terapię przeciwpłytkową kwasem acetylosalicylowym (ASA). oraz przeciwpłytkowe ADP, 48 ± 12 godzin po rozpoczęciu leczenia dapagliflozyną/placebo. Ze względu na szybkie wchłanianie leku po podaniu doustnym, osiąganie maksymalnego stężenia w osoczu po 2 godzinach oraz fakt, że jego farmakokinetyka nie zmienia się pod wpływem pokarmu ani innych stosowanych jednocześnie leków, nasza hipoteza jest taka, że ​​może wystąpić działanie przeciwpłytkowe, które można wcześnie wykryć

Inne analizy eksploracyjne:

1. porównanie peptydu natriuretycznego typu B (BNP) i biomarkerów troponiny pomiędzy grupami dapagliflozyny i placebo 30 (± 5) dni po randomizacji;
2. Korelacja między poziomem ultrawrażliwego białka C-reaktywnego (us-CRP) a agregacją płytek krwi;
3. Porównaj poziomy hsCRP w grupach dapagliflozyny i placebo po 30 (± 5) dniach;
4. Porównaj wielkość AMI ocenianą na podstawie szczytowej masy CK-MB i troponiny w grupach dapagliflozyny i placebo;
5. Porównaj zachowanie glikemii w grupach dapagliflozyny i placebo, biorąc pod uwagę następujące parametry: obliczenie średniej glikemii (±SD) testów poziomu glukozy we krwi włośniczkowej (zdalne badania laboratoryjne) w ciągu 48 godzin po randomizacji; występowanie hipoglikemii (glikemia poniżej 70 mg/dl) i ciężkiej hipoglikemii (glikemia poniżej 40 mg/dl) w czasie hospitalizacji; obliczenie średniej dawki insuliny użytej w ciągu 48 godzin po randomizacji;
6. Porównaj w grupach otrzymujących dapagliflozynę i placebo poziomy kreatyniny, mocznika i hematokrytu analizowane bezpośrednio po randomizacji i przed rozpoczęciem leczenia oraz 30 (± 5) dni po randomizacji;
7. Test transferu lipidów ze sztucznej nanoemulsji do HDL w grupach dapagliflozyny i placebo w momencie włączenia i 30 (± 5) dni po randomizacji: Próbki osocza pobrane na EDTA o objętości 200 µl będą inkubowane z 50 µl sztucznej nanoemulsji w 3H-estrach cholesterolu i 14C-fosfolipidy lub z wolnym 14C-cholesterolem i 3H-triglicerydami. Po 1 godzinie mieszania kąpieli w temperaturze 37°C do inkubatora dodany zostanie odczynnik strącający składający się z 250 µl roztworu z 0,02% siarczanem dekstranu (50 000 MW) i 0,3 mol/l MgCl2, który następnie będzie mieszany przez 30 sekund i wirowano przez 10 minut (3000 g). Na koniec 250 µl supernatantu przenosi się do fiolek do zliczania zawierających 5 µl roztworu scyntylacyjnego (Packard BioScience, Groeningen, Holandia) i radioaktywność mierzy się za pomocą cieczowego analizatora scyntylacyjnego Packard model TR 1600 (Palo Alto, Kalifornia). Puste próbki osocza zostaną zastąpione 200 µl roztworu TRIS. Wyniki transferu radioaktywności z nanoemulsji do HDL zostaną wyrażone jako % całkowitej inkubowanej radioaktywności stwierdzonej w supernatancie zawierającym HDL.
8. Porównaj diurezę uzyskaną w ciągu 48 godzin po randomizacji na Oddziale Intensywnej Terapii Wieńcowej, w grupie otrzymującej dapagliflozynę i placebo.
9. Porównaj, w grupach otrzymujących dapagliflozynę i placebo, modulację autonomiczną, kontrolę autonomiczną naczyń i ocenę kontroli odruchu baroreceptorowego za pomocą 10-minutowego elektrokardiogramu po włączeniu i przed rozpoczęciem leczenia oraz 30 (± 5) dni po randomizacji.

Przeanalizuj główny cel badania w następujących określonych wcześniej podgrupach:

1. otyły (BMI ≥ 30 kg/m2) i nieotyły;
2. płeć męska i żeńska;
3. osoby starsze (≥ 65 lat) i młodsze;
4. palacze i osoby niepalące;
5. czas od rozpoznania cukrzycy (≥ lub < 10 lat);
6. podstawowe stężenie glukozy we krwi ≥ 125 mg/dl i < 125 mg/dl;
7. hemoglobina glikowana (HbA1c) ≤ 9,0% i > 9,0%;
8. stosowanie klopidogrelu lub tikagreloru;
9. leczenie stosowane w przypadku ostrego incydentu wieńcowego: przezskórna interwencja wieńcowa lub leczenie kliniczne;
10. frakcja wyrzutowa ≤ 40% i > 40%.
11. Diabetycy i osoby niebędące cukrzykami
12. Początek objawów ≤ 72 godziny i > 72 godziny

Plan badania: Kwalifikujący się pacjenci zostaną włączeni w ciągu pierwszych siedmiu dni od wystąpienia objawów. Po podpisaniu Formularza Świadomej Zgody zostaną pobrane badania laboratoryjne, zgodnie z wcześniej określonymi metodami. Następnie pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej dapagliflozynę lub placebo w sposób podwójnie ślepy. Randomizacja zostanie przeprowadzona przy użyciu programu Graphipad®, z podziałem ponumerowanych fiolek zawierających badany lek (tabletki 10 mg dapagliflozyny lub odpowiednik placebo) losowo pomiędzy obiema grupami. Wszyscy pacjenci muszą stosować podwójną terapię przeciwpłytkową, a wyniki będą stratyfikowane w zależności od rodzaju leczenia zastosowanego w przypadku AMI. Po rozpoczęciu leczenia badany lek będzie podawany do czasu przeprowadzenia ostatecznej oceny płytek krwi, zaplanowanej na 30 dni. Pozostałe leki, w tym inne doustne leki przeciwcukrzycowe i insulina, będą stosowane zgodnie z procedurami placówki, z wyjątkiem leków zabronionych, jak określono w kryteriach wykluczenia. Po zakończeniu badania zapieczętowane koperty zostaną otwarte w celu identyfikacji kodów zaślepiających.

Kontrola glikemii: Zgodnie z procedurami obowiązującymi w danej placówce, wartość graniczna 140 mg/dl będzie stosowana w dwóch kolejnych poziomach glukozy we krwi włośniczkowej jako próg rozpoczęcia leczenia insuliną podskórną. Pacjenci, u których kontrola cukrzycy nie jest wystarczająca, o czym świadczy utrzymujący się poziom glukozy we krwi włośniczkowej powyżej 250 mg/dl, będą otrzymywać insulinę dożylną zgodnie z protokołem, również zgodnie z procedurami obowiązującymi w placówce (podsumowanie poniżej). Docelowa wartość HbA1c będzie wynosić < 7,5%.

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyźni i kobiety w wieku ≥ 18 lat (kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego)
2. W rutynowym stosowaniu podwójnej terapii przeciwpłytkowej z ASA i antagonistą receptora ADP, zgodnie z procedurami obowiązującymi w placówce;
3. Ostry zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI/NSTEMI) lub bez niego, zdefiniowany zgodnie z 4. Uniwersalną definicją ostrego zawału mięśnia sercowego, z ewolucją do 7 dni od wystąpienia objawów;
4. Podpisanie warunku bezpłatnej i świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

1. Obecne lub niedawne (w ciągu 24 miesięcy) leczenie pioglitazonem i (lub) stosowanie pioglitazonu łącznie przez 2 lata lub dłużej w dowolnym momencie życia;
2. Obecne lub niedawne (w ciągu 12 miesięcy) leczenie rozyglitazonem;
3. Przewlekłe stosowanie (>15 kolejnych dni) dowolnego inhibitora SGLT2 w czasie hospitalizacji;
4. Przewlekłe stosowanie (>30 kolejnych dni) doustnego steroidu w dawce odpowiadającej prednizolonowi ≥10 mg (np. betametazon ≥1,2 mg, deksametazon ≥1,5 mg, hydrokortyzon ≥40 mg) na dobę;
5. skurczowe ciśnienie krwi > 180 lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg w momencie randomizacji;
6. Rozpoznanie cukrzycy typu 1, MODY (cukrzyca dojrzałości młodych) lub cukrzycy wtórnej do zróżnicowanej endokrynopatii, resekcji trzustki, leków, nowotworu trzustki lub przewlekłego zapalenia trzustki;
7. Historia raka pęcherza moczowego lub historia radioterapii podbrzusza lub miednicy w dowolnym momencie;
8. Historia jakiegokolwiek innego nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat (z wyjątkiem raka skóry, który skutecznie leczył się na raka innego niż czerniak);
9. Przewlekłe zapalenie pęcherza moczowego i/lub nawracające infekcje dróg moczowych (3 lub więcej w ciągu ostatniego roku);
10. Każdy stan, który w opinii Badacza może sprawić, że uczestnik badania będzie niezdolny do ukończenia badania, w tym między innymi choroba sercowo-naczyniowa (KILLIP > 2, zmodyfikowany Forester > IIa, nawracające komorowe zaburzenia rytmu) lub niezwiązana z układem sercowo-naczyniowym (np. aktywny nowotwór złośliwy inny niż rak podstawnokomórkowy, marskość wątroby, przewlekła choroba płuc, ciężka choroba autoimmunologiczna);
11. Ciąża lub laktacja;
12. Aktywny udział w kolejnym badaniu klinicznym
13. Pacjenci ze wstrząsem septycznym lub ciężką dekompensacją glikemii wymagającą podania insuliny dożylnie w momencie randomizacji;
14. TGP/ALT (aminotransferaza alaninowa) >3x górna granica normalności (GGN) lub bilirubina całkowita >2,5 x GGN;
15. Szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) < 45 ml/min/1,73 m² , obliczone na podstawie MDRD, czyli przeszczepu nerki;
16. Znane trombofilie lub trombocytoza;
17. Zaburzenia krwi lub jakiekolwiek zaburzenia powodujące hemolizę, znane wcześniej;
18. Nieprawidłowości hematologiczne (Hb ≤ 11g/dl lub > 17g/dl, leukocyty ≤ 4500/mm3 lub >11000/mm3, liczba płytek krwi <150 000/mm3 lub > 450 000/mm3)

Kazuistyka: Przy obliczaniu liczebności próby wzięto pod uwagę następujące założenia:

1. Agregowalność wynosząca 482,61 ± 231,82 (pole pod krzywą AUC) w poprzednim badaniu pacjentów z ACS stosujących podwójną terapię antyagregacyjną z AAS i klopidogrelem;
2. szacunkowa różnica 33% mniejsza w grupie dapagliflozyny (323,35 ± 231,82 AUC);
3. alfa 0,05 i moc statystyczna 80%. Na podstawie tych informacji wielkość próby obliczono na 70 pacjentów, a w celu zrekompensowania ewentualnych strat w okresie obserwacji do projektu zostanie włączonych 80 pacjentów (40 w każdej grupie).